第二节 热 疗
第二节 热 疗
肿瘤热疗是泛指用加热来治疗肿瘤的一类治疗方法。基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡、又不损伤正常组织的治疗目的。肿瘤热疗已成为继手术、放疗、化疗和免疫疗法之后的第五大疗法，是治疗肿瘤的一种新的有效手段。
一、现代肿瘤热疗发展史
近二十年来研究结果表明，热疗合并放疗或化疗治疗肿瘤的效果往往出人意料，甚至有些对放疗、化疗无效的恶性肿瘤，经合并热疗治疗之后可以完全消退或大部分消退，因此肿瘤热疗作为一种新的治疗手段受到各国学者的普遍重视。1975年在美国华盛顿召开了第一届国际肿瘤热疗会议。到1996年在罗马召开了第七届国际肿瘤热疗会议，各国学者在肿瘤热疗方面进行了广泛的学术交流。1985年又出版了“国际热疗杂志”，已出版的热疗专著也有30余本。我国肿瘤热疗开始于20世纪70年代末，从第三届国际会议起，每届都派代表与国际学者交流，我国与国际肿瘤热疗研究同步发展迅速。1980年，我国也召开了第一次全国肿瘤热疗会议，至今已举办了多届，国家（八五）医学科技攻关课题中肿瘤热疗课题一举中标。
二、热疗的分类
按照热疗的范围，可将其分为：全身热疗（whole body hyperthermia，WBH），区域热疗（regional hyperthermia，RHT），局部热疗（local hyperthermia，LTH）。全身热疗需要全身麻醉，且疗效存在更多争议，目前还处在研究之中。
按照热疗设备，可将其分为：射频热疗机 ，射频消融热疗，微波热疗，超声聚焦刀、激光治疗机，全身热疗机。
按照热疗温度，可分为：常规热疗（41～45℃），为微波热疗机和射频热疗机使用；亚高温热疗（39～41.5℃）及固化热疗（50～100℃），为RFA、高强度超声聚焦热疗和激光消融治疗使用；汽化热疗很少使用。
三、热疗的生物学机制
（一）热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用
1.细胞膜及细胞骨架破坏 细胞膜是热疗的靶器官，受热后细胞膜的流动性和通透性增加，导致细胞内环境发生变化以及妨碍经膜转运蛋白和细胞表面受体的功能，而且肿瘤细胞膜的胆固醇含量较正常细胞低，膜流动性较强，故对热疗更为敏感。热疗还可导致细胞骨架损伤，引起细胞内Ca2+浓度升高，主要表现为对细胞形态、有丝分裂器、细胞核及其核仁等的破坏。
2.细胞器功能受损 高热时，许多细胞器功能受损，如线粒体结构破坏、粗面内质网脱颗粒，溶酶体活性升高，影响了肿瘤细胞内的代谢，使细胞内呼吸受抑制，进一步促细胞死亡。
3.细胞蛋白及核酸合成受抑 高温能抑制肿瘤细胞的DNA、RNA的合成，使聚合酶失活、染色体畸变，在细胞死亡之前细胞内难以进行大分子的合成，故使细胞难以修复。热疗还可损伤与DNA结合的染色体蛋白，引起核基质内变性蛋白的聚集，进而影响了包括DNA复制、转录、修复及hnRNA处理等的分子功能。
4.诱导肿瘤细胞凋亡 热疗可通过以上所述的细胞毒作用，并通过加强凋亡相关基因的表达，以p53依赖和非依赖方式诱导细胞凋亡。(https://www.daowen.com)
5.细胞周期阻滞 热疗可引起细胞周期阻滞，热疗后DNA聚合酶解聚，使DNA和RNA合成受抑，核分裂减少，同时热疗可诱导野生型p53、p21等的表达，进一步抑制多种细胞周期依赖激酶复合物的激酶活性，从而引起G1期阻滞，抑制细胞周期进展。
（二）热疗对肿瘤细胞的间接杀伤作用
1.对肿瘤血管血流影响 热疗时正常组织有良好的血液循环，并能充分散热，温度升高不显著；而肿瘤组织则散热困难，热量聚集，致使温度显著升高。研究证实肿瘤组织的温度可以高于正常组织5～10℃，而且肿瘤中心的温度高于其周边的温度，不均匀度达1～15℃以上，保证了局部高热能杀灭肿瘤细胞，而且热疗后肿瘤组织血供更加减少导致氧分压进一步降低，严重影响了肿瘤组织的正常代谢，导致酸性产物大量蓄积，肿瘤内pH值降低。而低氧、低营养和低pH状态是增加细胞对热敏感的良好环境，使肿瘤细胞更易被杀灭。另外，热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子（VEGF）及其产物的表达，从而阻碍肿瘤血管内皮增生及细胞外基质的再塑形，抑制肿瘤生长及转移。
2.对机体免疫的影响 研究显示热疗能激发机体免疫，引起自身抗肿瘤作用，并抑制肿瘤的转移。即使是局部热疗，也有这样的作用，而且不论对原发灶还是对转移灶热疗均能产生免疫刺激，导致局部及远处病灶的消亡，此即肿瘤热疗的异位效应（abscopal effect）。热疗可增强NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性及免疫能力并促进IL-6、IL-8、TNF等细胞因子的合成。全身热疗还可以促进肿瘤组织内细胞黏附分子-1（ICAM-1）的表达，增加淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）的反应。
3.热疗的分子机制
（1）HSP：HSP具有保护细胞免受热疗的细胞毒作用。HSP与HSF （heat shock factor）形成复合物，加热下HSP从HSP/HSF复合物分离，与热变性蛋白结合，起保护作用。另外HSP可影响TNF、高热引起的JNK （c-jun激酶）凋亡信息通路的激活，HSP的高表达，使SPAK/JNK活化抑制，主要为阻断下游信息的传递；另外wt p53包含一个HSP结合域，HSP的上调可抑制p53的功能，从而减少凋亡。
HSP与热耐受密切相关，增强肿瘤细胞内HSPs的表达，细胞对热疗的敏感性下降；反之，下调细胞内HSPs的表达，则可提高热敏感性。HSP可能通过发挥其分子伴侣、抗氧化、抗凋亡、协同免疫作用来诱导热耐受。
（2）Cp53：热疗后，经p53信号传导，激活Caspase-3，经过一系列链级反应，Caspase家族相继激活，后者再激活CAD （caspase active dnase），它为诱导凋亡的最后效应子，引起PARP （多聚核糖ADP聚合酶）、核肌层蛋白、肌动蛋白等蛋白的分解、DNA分解，最后致肿瘤细胞凋亡。p53还可通过调节其下游基因如Bax、Fas/Apol-1和PAG608 （p53 associate gene608，编码核锌指蛋白）等，使它们在热疗后表达上调，从而促进肿瘤细胞凋亡的增加。
（3）bcl-2：bcl-2基因家族作用于各种凋亡途径共同的最后通道，调控细胞凋亡，在热疗引起的肿瘤细胞凋亡中发挥重要作用。bcl-2及bax可能通过以下途径调节热诱导的肿瘤细胞凋亡的发生：① bcl-2与bax可行成异源二聚体，当细胞中bax高表达时形成bax同源二聚体，加速细胞凋亡。热疗后，bcl-2几乎未变或轻度下降，而bax增加，产生bax/bax同源二聚体，引起凋亡增加。②bcl-2与Apaf-1结合，抑制Apaf-1与半胱氨酸天冬氨酸酶前体的结合，阻止酶活化及凋亡发生。而当细胞接受热疗后，促凋亡蛋白bax能将Apaf-1从死亡抑制蛋白bcl-2上游离下来，参与半胱氨酸天冬氨酸酶的活化，促凋亡的发生。③热疗后bax蛋白高表达则能促进线粒体通透性改变或在线粒体外膜上打孔诱发细胞凋亡。④热诱导细胞凋亡中核酸内切酶的活化可能依赖于胞内Ca2+，bax通过升高细胞器膜通透性，促进Ca2+外流调节细胞凋亡的发生。⑤bax为p53依赖性凋亡的下游物质，热疗后，p53上调与bax上游的p53con结合，激活Bax使其增加而促使肿瘤细胞凋亡。
四、热疗的应用
1.单独热疗 对于不宜继续放疗、化疗或手术后复发的晚期肿瘤病人，可以单独热疗进行姑息治疗；并可缓解晚期肿瘤顽固性疼痛，提高病人的生活质量。另外对某些表浅肿瘤如乳腺癌、皮肤癌等也可以直接热疗。
2.联合热疗与化疗联用 即热化疗，可以提高肿瘤内药物的浓度，增强抗肿瘤效应；同时可以降低化疗药物对未加热的正常组织的毒性作用；两者联用还有助于防止和推迟耐药性的产生。另外，位于肿瘤中心部分的肿瘤细胞处于缺氧状态，对放射线不敏感，放疗后不能完全被杀灭，往往成为肿瘤复发的根源，而热疗对于这部分肿瘤细胞作用却特别强；尤其对放疗抗拒的S期细胞特别容易被高热杀伤，因此，热疗可以弥补放疗的不足，联用可以提高疗效。
（曹风军 魏 娟）