儿童急性淋巴细胞白血病
第一节 儿童急性淋巴细胞白血病
一、概 述
急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童时期最常见的白血病，约占AL的70%～75%。发病年龄高峰为3～7岁。男孩发病率略高于女孩，二者发病比例约1.1∶1～1.6∶1。
二、病 因
儿童ALL发病病因不明。研究表明，可能与以下因素有关：男性、年龄2～5岁、白种人、遗传因素等。多种模型已经证明子宫内膜受到辐射或出生后放射治疗增加了ALL的危险。
三、分 型
1.按细胞大小（FAB、我国标准）
（1）L1 原幼淋细胞以小细胞为主，大细胞﹤0.25（25%）。
（2）L2 原幼淋细胞以大细胞为主＞0.25（25%）。
（3）L3 大细胞为主，胞质较多、深蓝色，多空泡呈蜂窝状，称BurKitt 型。
2.按细胞表型（WHO标准）
（1）前体B-ALL：细胞形态学如 L1 或 L2，免疫表型为B系：CD19、CD22、CD79a、CD10 阳性，TdT^+。占 ALL 中80%～85%。
（2）前体T-ALL：细胞形态学如 L1 或 L2 ，免疫表型为T系：CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TDT 亦可阳性，占 ALL 中 15%～20%
（3）WHO将 L3（BurKitt 型）归入成熟 B 细胞肿瘤中。
四、临床表现
急性白血病起病一般较急，其临床表现往往以高热，进行性贫血，显著出血倾向或全身疼痛为首发症状。
1.发热与感染 发热多为继发性感染所致。大多数病人因呼吸道感染、口腔炎症及真菌感染、病毒感染为疾病的早期表现而就诊。
2.出血 表现为皮下、口腔齿龈、鼻黏膜及全身出血，甚至可表现为致命性颅内出血或消化道大出血。出血的主要原因是因血小板减少，大量白血病细胞形成白血病血栓及血管破裂所致。
3.贫血 由于大量失血，红细胞生成减少，血红蛋白含量明显低于正常水平。
4.其他 白血病细胞浸润可引起肝脾肿大，淋巴结肿大，脑膜浸润。少数患者可出现幻听幻觉等精神症状，也可浸润神经根和周围神经，发生各种麻痹症状。部分患者表现为骨髓和关节疼痛，原因为骨髓腔内白血病细胞大量增生，压迫和破坏骨质及骨膜浸润，表现为隐痛和酸痛、剧痛。儿童患者关节痛往往较明显。患者还可出现皮肤与黏膜病变，表现为弥漫性斑丘疹、剥脱性皮炎、结节和肿块。患者还可出现心包浸润症状及体征。眼球突出的白血病是白血病细胞浸润眼眶或泪腺所致。
五、鉴别诊断
典型病例根据病史、血象和骨髓象诊断并不困难。但有些病例在发病早期外周血白细胞数正常或减少，且可不出现幼稚细胞，常常被误诊。因此遇到一些可疑的病例，如不明原因的发热、贫血、出血、骨关节痛、肝脾淋巴结肿大等应早期提高警惕，考虑到白血病，及时做骨髓穿刺检查以明确诊断。
1.再生障碍性贫血出血、贫血、发热和全血减少与白细胞减少的ALL相似。但肝、脾和淋巴结不肿大，骨髓中无幼稚细胞增多。
2.恶性肿瘤骨转移如神经母细胞瘤，可出现全血减少，并可有突眼，外周血出现特殊细胞。但骨髓检查，瘤细胞多成堆或呈菊团状排列，尿VMA增高，且多可找到原发瘤。
3.风湿与类风湿关节炎发热、关节痛、贫血、白细胞增高等与ALL类似，但肝、脾、淋巴结多不肿大，行骨髓检查则不难区别。
4.传染性单核细胞增多症肝脾、淋巴结肿大，白细胞增多并出现异型淋巴细胞，有时易与ALL混淆。但多无血小板减少，骨髓检查无原幼淋巴细胞增多，嗜异凝集反应阳性。
5.传染性淋巴细胞增多症虽有白细胞总数增多，淋巴细胞增高。但皆为成熟的小淋巴细胞，且无贫血和血小板减少，骨髓检查不难鉴别。
六、治 疗(https://www.daowen.com)
ALL治疗的原则是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。
化疗是ALL的主要治疗手段，治疗方案的选择取决于正确的诊断和免疫分型。其他治疗包括放射治疗、造血干细胞移植、分子靶向治疗（如伊马替尼）、支持治疗等。
急淋的治疗分为4部分：①诱导治疗；②巩固治疗；③CNS预防；④维持和加强治疗。
1.诱导化疗常用的联合方案
VP方案
VCR 1～2mg静脉注射，第1天，每周1次；
PDN 40～60mg口服，每日分次口服；
至少用2～3周，如病情未改善改用下列方案。
VAP方案
VCR 1～2mg静脉注射，第1天，每周1次；
ADM 40～60mg静脉注射，第1～2天，每周1次；
PDN 40～60mg口服，每日分次服用。
MOAD方案
MTX 50～100mg静脉注射，第1天；
VCR1～2mg静脉注射，第1天；
ASP272U静脉注射，第2天；
DXM6.75mg每日分次服用连用10天；
每10天为一周期，连续5个周期，如病情允许，可增加MTX剂量。
2.巩固治疗经诱导缓解达到CR后，用原诱导方案继续治疗2个疗程。应用CODP或PODP等强烈方案者，可给予L-ASP10，000U/（m2·d），静注或肌注，连用10天。或更换其他方案交替使用。
3.CNS预防由于血脑屏障的存在，一般剂量的化疗药物很难通过脑膜，达不到有效的药物浓度，因而不能有效杀灭中枢神经系统内的白血病细胞，故容易发生中枢神经系统白血病（CNSL）。主要治疗方法为鞘内注射MTX±Ara-C。头颅放射治疗也是标准治疗的组成部分。
（4）维持治疗与加强治疗 经诱导缓解后，体内有微量残留白血病细胞。如此时停药，则很快复发，故需要继续维持治疗，最大程度杀灭并最终清除MRLC。
目前维持治疗的方案有多种，最简单而有效的方法是6-MP十MTX，MTX每周20mg/m2，静脉或口服；6-MP50～75mg/（m2·d），口服，连用2周，再用原诱导方案或COAP强化一周。每月用药3周，休息一周。
加强治疗的方法差异较大，目前多用Ara-C+VM-26，即VM-26每次150mg/m2，Ara-C每次300mg/m2，共用2次，间隔2天。加强治疗的间隔时间一般在1年内每3个月1次，以后逐渐延长。由于L-ASP对于清除MDR效果较好，故在维持阶段可定期使用。
七、预 后
ALL自然病程较短，若不治疗，一般多在6个月内死亡，平均病程约3个月。自从应用联合化疗以来，预后有了明显改善。缓解率可达95%以上，德国BFM协作组的五年无病生存率已达到80%，国内的五年无病存活率也达到74%以上。因此ALL已成为一种可治愈的恶性肿瘤。
（钟 森 邓守恒）