分子靶向治疗
第四节 分子靶向治疗
分子靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。
一、药物的作用靶点和性质
可将主要分子靶向治疗分为以下几类。
（一）单克隆抗体
单抗的治疗作用主要是通过以下几方面：通过补体、ADCC或诱导凋亡的直接细胞毒作用；单抗连接到药物、毒素或放射性核素上；抗基因型（特异性）的单抗来诱导特异性免疫反应；抑制生长因子或它们的受体的单抗；离体进行肿瘤净化或激活免疫淋巴细胞等。目前已批准了多个治疗性抗肿瘤单克隆抗体上市，见表15-3。
表15-3 临床常用的单抗药物
1.利妥昔单抗（rituxan，mabthera，美罗华）与CD20特异性结合，诱导B细胞凋亡，抑制细胞增殖。治疗CD20阳性对化疗抗拒的低度恶性滤泡性淋巴瘤，单药RR60%，与CHOP方案联合，有效率（RR）96%，CR63%。R-CHOP是治疗侵袭性大细胞NHL的标准一线方案。
2.曲妥珠单抗（trastuzumab，herceptin，赫赛汀）人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，Hel-2）单克隆抗体——赫塞汀（herceptin）是第一个取得成功的靶向治疗药物。herceptin的作用靶点是跨膜生长因子受体c-erb-B2（Her-2）。Her-2属于跨膜受体家族的一员，这一家族包括表皮生长因子受体（EGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）。这些受体与配体结合后，胞内部分产生酪氨酸激酶活性，通过磷酸化作用触发一系列下游事件，导致细胞增殖和分裂。Her-2的正常功能和配体目前尚在研究中，但已发现在25%～30%的乳腺癌病人中存在Her-2的过度表达。herceptin治疗转移性乳腺癌取得了肯定效果（RR15%，TTP8.4个月），而herceptin与化疗药物联用效果更为显著，最近的一项三期临床试验结果显示，AC（ADM 60mg/m2，第1天；CTX600mg/m2，第2天），paclitaxel（175mg/m2，第1天，每3周）+herceptin［首剂4mg/kg，维持剂量2mg/（kg/w）］与单纯化疗比较，RR49%对32%，TTP7.6m对4.6m，但同时不良反应相应增加。
3.西妥昔单抗（cetuximab，C-225）2004年2月美国FDA批准Cetuximab上市用于与化疗联合治疗结肠癌、头颈部癌。cetuximab是针对EGFR的人源化单抗，与EGFR结合后抑制了酪氨酸激酶的活性及以后的信号传导途径，进而抑制肿瘤生长。
4.贝伐单抗（bevacizumab，avastin）贝伐单抗是美国FDA批准上市（2004年）的唯一的抑制血管生成的单抗，其靶点是血管内皮生长因子（VEGF）。抗血管生成剂可以阻断肿瘤的血液供应，抑制肿瘤生长和形成转移灶。一个突出的优点是由于对肿瘤本身无直接作用，即不会产生肿瘤耐药。贝伐单抗在大肠癌中的研究最广泛。(https://www.daowen.com)
（二）小分子化合物靶向药物
正常细胞的生长、分化和生理功能很多是通过接受来自细胞外的各种信号来协调实现的，而各种细胞外因子通过与相应的受体结合，引发细胞内的一系列生物化学反应的过程称为信号传导。多数情况下肿瘤细胞中存在着某些细胞信号传导的过度活跃，或正常信号分子过度表达，理论上可通过阻断过度激活的细胞信号传导途径，或抑制过度表达的信号分子的方法，使肿瘤细胞生长速度减慢，直至接近正常细胞水平。阻断方式除了前述的采用特异性单抗类药物与胞外受体结合使之失活外，还可以在胞内多个环节阻断信号传导，最成功的例子是作用于细胞内酪氨酸激酶的一些小分子抑制剂，如Imatinib、Gefitinib、erlotinib。这些药物的抗肿瘤作用可能通过抑制肿瘤细胞损伤修复、细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制血管生成等而实现。除了酪氨酸激酶抑制剂以外，还有其他作用在血管生成、蛋白酶体等的多种小分子药物正在研究中，少量已获批上市。已上市的小分子靶向药物如表15-4。
表15-4 已上市的小分子靶向药物
1.伊马替尼（imatinib，格列卫）治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。伊马替尼能够抑制Abl激酶活性，同时也能抑制c-Kit酪氨酸激酶活性，后者是另一种少见肿瘤——胃肠间质细胞瘤（GISTs）的分子病因。伊马替尼单药治疗治疗晚期c-Kit阳性的GISTs病人，有效率为54%，临床获益率88%。因而成为第一个被FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂。
2.吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）吉非替尼是一种小分子物质，能够有效的抑制EGFR酪氨酸激酶活性，尤其是对于有EGFR基因突变的病人，表现出更好的疗效。吉非替尼治疗NSCLC有效率为12%～19%，对亚裔女性非吸烟腺癌患者疗效较佳。有研究证明，吉非替尼对乳腺癌、头颈部肿癌也有较好的种类缓解率。
3.厄洛替尼（erlotinib、特罗凯）是另一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。可选择性的直接抑制EGFR-TKI的活性，减少EGFR的自身磷酸化作用，诱导肿瘤细胞出现凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。埃罗替尼治疗NSCLC有效率与吉非替尼相似，与吉非替尼不同的是，与最佳支持治疗相比，埃罗替尼延长了患者的生存。同样埃罗替尼与其他细胞毒药物联合，治疗头颈部癌、神经胶质瘤、肾癌、胰腺癌等也有令人鼓舞的疗效。
二、靶向治疗尚需深入研究的问题
进入21世纪以来，肿瘤的靶向治疗已取得了长足的进步，使过去很多不能治疗的疾病得到了有效的控制。如由于对Her-2表达的深入认识和相应药物赫赛汀（Herceptin）的使用，使约25%的顽固乳腺癌病人得到挽救和生命延长。又如，由于对胃肠间质肉瘤（GIST）支配性基因C-Kit的认识和相应靶向药物伊马替尼的应用，使这一放化疗高度抗拒的肿瘤获得60%的缓解率和80%的临床受益率。这些都是肿瘤治疗中划时代的进步。但是，我们仍然有很多东西不甚了解。如同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的化疗药物（如GC和TCb）的疗效，国际上四个大型Ⅲ期随机临床研究均以失望结果而告终。而同样是小分子化合物的ZD6474与多西紫衫醇联合在二线治疗晚期NSCLC中就具有协同作用。又如同样是喹纳唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂Gefinitib和Tarceva在治疗同一种病，即晚期非小细胞肺癌中也有完全不同的表现。
对于同一种药在治疗同一种病，如Gefinitib（易瑞沙）在非小细胞肺癌的ISEL研究中，对东方人和西方人的疗效就完全不同。对于女性和男性、吸烟与非吸烟者，腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。研究表明，易瑞沙对于亚洲、女性、非吸烟的腺癌患者，有独特的疗效。此外，对EGFR有突变的NSCLC，无论是Gefinitib还是Tarceva都有较好的疗效，也表现出与化疗有相加或协同作用。为什么有这样的差别还需进一步做深入的分子生物学等方面的研究。
（陈 萍 李 芳）