机体抗肿瘤的免疫效应机制
第二节 机体抗肿瘤的免疫效应机制
一、细胞免疫
（一）T淋巴细胞
1.T淋巴细胞的标志 CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞（CTL）中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等。
2.T细胞抗肿瘤作用的机制
（1）CD4+T细胞是MHCⅡ分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制如下。
1）释放多种细胞因子（如IL-2、IFN）激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。
2）释放IFN-γ、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤。
3）促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤。
4）少数CD4+T细胞识别某些MHC-Ⅱ类分子与抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。
（2）CD8+T细胞是MHC-Ⅰ类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为以下两种。
1）分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤。
2）通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。
（二）自然杀伤细胞（natural killer，NK）
NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞（LGL）。
1.NK细胞表面标志 CD16+（FcγRⅢ）、CD56+等。
2.NK细胞的抗肿瘤作用机制
（1）NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增强启动和促进NK杀伤作用。
（2）通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解
（3）通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。
（4）释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤
（5）通过ADCC作用杀伤肿瘤
（三）巨噬细胞（macrophage，MΦ）
1.巨噬细胞表面标志 巨噬细胞为CD14+。成熟MΦ表达MHC-Ⅰ类和Ⅱ类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcγRI）、CD32（FcγRⅡ）、CD16（FcγRⅢ）等。
2.巨噬细胞抗肿瘤作用
（1）特点
1）只有激活的MΦ才具有杀伤作用。(https://www.daowen.com)
2）非MHC限制性杀伤肿瘤。
3）与肿瘤细胞周期无关。
4）放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤。
（2）杀伤机制
1）与肿瘤细胞膜融合，释放溶酶体直接杀伤靶细胞。
2）释放一氧化氮、TNF-α杀伤肿瘤。
3）通过ADCC作用杀伤肿瘤。
4）通过抗原递呈功能，活化T细胞发挥抗肿瘤作用。
5）释放IL-1激活B细胞产生抗体，促进T和NK抗肿瘤作用。
（四）树突状细胞（dendritic cell，DC）
是主要的抗原递呈细胞，未成熟的DC具有吞噬和胞饮作用捕捉抗原，成熟后失去吞噬功能。它虽然不参与直接杀伤肿瘤，但在诱导特异性抗肿瘤免疫中起关键作用。
1.DC表面标志 成熟的DC高表达MHC（I、II类）分子、协同刺激分子（B7-1、B7-2、CD40）、黏附分子CD11a（LFA-1）、CD50（ICAM-3）CD54（ICAM-1）、CD58（LFA-3）、CD102（ICAM-2）、CD62L（L-选择素）等，不表达CD14和非特异性酯酶。
2.DC诱导抗肿瘤免疫 DC捕获的肿瘤抗原主要通过MHC-II分子呈递给T辅助细胞，也可通过MHC-I类分子交叉呈递给CD8+CTL。
3.从骨髓动员分流出来的CD34+干细胞，在含有GM-CSF和IL-4条件下可在体外扩增DC，TNF-α可促其成熟。
二、体液免疫
B细胞及其衍生的浆细胞主要通过抗体介导体液免疫，但在抗肿瘤方面不起主要作用，甚至有免疫促进作用。
抗体抗肿瘤作用机制如下。
1.补体依赖性细胞毒活性。
2.抗体依赖性细胞介导的细胞毒活性（ADCC）。
3.抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合改变肿瘤细胞生物学特性。如抗erbB/neu基因产物抗体可抑制肿瘤的增殖。
三、细胞因子的抗肿瘤作用
1.白细胞介素（interleukine，IL）目前发现和命名的白细胞介素有29种，其中基因重组白细胞介素2（IL-2）已成为正式的生物药物。IL-2由T细胞、NK细胞分泌，最初称为T细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF）。它可促进CTL、NK细胞增殖，提高细胞毒效应，在体外诱导LAK细胞，并促使它们产生IFN-γ、TNF-α；促B细胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白；高剂量IL-2可活化巨噬细胞。体内给予高剂量IL-2通常引起体温升高和血管渗漏综合征（vascular leak syndrome.VLS）等副作用。
2.干扰素（interferon，IFN）干扰素可分为α、β和γ。IFN-α和IFN-β以前称为I型干扰素，主要由白细胞、成纤维细胞等在细菌、病毒等刺激下产生。α、β干扰素有广谱抗病毒作用，促进多数细胞MHC I类分子的表达，提高巨噬细胞、NK细胞、CTL抗肿瘤作用。IFN-γ以往称为II型干扰素，主要由活化T细胞和NK细胞产生。IFN-γ成熟分子是由143个氨基酸组成的糖蛋白，以同源双体形式存在，分子量为40kD。它可上调多种细胞MHC I类分子、II类分子表达，上调血管内皮细胞细胞间黏附分子-1的表达。干扰素对多种肿瘤近期疗效较好，如毛细胞白血病缓解率可达60%～90%、其次为慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、皮肤癌、肾细胞癌、神经胶质瘤及骨髓瘤等。干扰素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导NK、CTL等杀伤细胞，协同IL-2增强LAK活性，上调抗原递呈细胞或肿瘤细胞MHC I类分子表达（IFN-γ可同时上调MHC I类分子和II类分子表达），增强免疫效应。
3.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）分为两种，TNF-α又称为恶质素；TNF-β又称为淋巴毒素。两者都是同源三聚体。主要由单核、巨噬细胞产生。T细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞在一定条件下也可产生TNF-α。TNF-β由T细胞产生。TNF-α、β两者仅有36%同源，但是，结合的受体相同，所以功能相近。TNF是重要的炎症因子，与败血症休克、发热、多器官衰竭、恶病质有关。它们在体内外均能杀死某些类型的瘤细胞，或抑制其增殖，激活免疫细胞攻击肿瘤，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、集落刺激因子、IFN-γ等淋巴因子产生，干扰肿瘤血液供应。另一方面，肿瘤坏死因子又可促肿瘤有丝分裂、肿瘤扩散、血管生成和恶液质。约50%肿瘤本身可产生肿瘤坏死因子，这种内源性肿瘤坏死因子可改变肿瘤对外源肿瘤坏死因子的敏感性。
4.集落刺激因子（CSF）和血细胞生成因子 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）中包括粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、多能细胞集落刺激因子（multi-colony stimulating factor，multi-CSF，又名白细胞介素3）。此外，红细胞生成素（erythroproietin，EPO）、干细胞因子（stem cell factor，SCF）、血小板生成素（Thrombopoietin，TPO），他们主要促进不同类型血细胞的增值、分化。此类因子在癌症中主要用于防止和对抗放疗、化疗造成各种血细胞的下降。
（张运康 汪雅茹）