卵巢恶性肿瘤
第三节 卵巢恶性肿瘤
一、概 述
卵巢癌（ovarian cancer）是指发生于卵巢的恶性肿瘤，在妇科肿瘤中仅次于宫颈癌。卵巢癌可发生于女性的任何年龄时期，高峰发病年龄是60～70岁。卵巢癌的发病率不高，占妇女常见恶性肿瘤的第7位。然而，卵巢癌的死亡率高，居女性生殖器恶性肿瘤死亡率的首位，占女性恶性肿瘤死亡率的第4位。近年来其发病呈上升趋势，由于缺乏早期诊断方法，约2/3的病人诊断时已属晚期。因此寻找早期诊断方法，进一步认识卵巢癌的发生和发展规律，探索更为有效的多学科治疗手段，延缓肿瘤复发，是卵巢癌诊断和治疗过程中所面临的实际问题。
二、病 因
卵巢癌的发病原因不明。流行病学调查结果显示下列因素与卵巢癌的发病有关：
1.内分泌因素 初潮年龄早、未婚、不孕症、未育、分娩次数少等妇女，都较自然对照组发生卵巢癌的危险增加。绝经年龄对卵巢癌的发病无明显影响。口服雌、孕激素的复方避孕药，可减少卵巢癌的发病率。
2.饮食及经济因素 经济发达国家、经济收入好及动物脂肪摄入量高的妇女，较其他人群易患卵巢癌。
3.环境因素 放射线、化学致癌物、病毒感染（尤其是腮腺炎病毒感染）可能导致卵巢癌。卵巢上皮性肿瘤在工业发达国家的发病率最高，移居于工业发达国家的妇女及其后裔卵巢癌发病率增高。
4.种族及遗传因素 卵巢癌的发病率有较明显的种族及地区差异。卵巢癌的种族发病率差异因肿瘤的组织细胞学类型而异。1%～2%的卵巢癌患者有明显的卵巢癌家族史。影响上皮细胞的某些遗传性疾病，如遗传性肠息肉病，可能使发生卵巢癌的危险性增加5～10倍。某些类型的染色体异常与卵巢生殖细胞肿瘤发病危险性增高有关。
三、病 理
其类型有卵巢上皮细胞癌，卵巢恶性生殖细胞肿瘤，卵巢性索间质肿瘤，卵巢转移瘤等。其中卵巢上皮细胞癌占绝大多数60%～90%，卵巢恶性生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的比例为3%～5%，卵巢性索间质肿瘤占卵巢恶性肿瘤7%左右。卵巢肿瘤分为良性、交界性和恶性三大类。卵巢肿瘤在进行组织学分型时，需反映细胞学来源、良恶性及分级等因素。卵巢肿瘤的组织学分级是根据细胞学和组织学中最恶性部分而判断。卵巢肿瘤分类如下。
1.上皮细胞来源 ①浆液性肿瘤；②黏液性肿瘤；③宫内膜样肿瘤；④透明细胞性肿瘤；⑤勃勒纳瘤；⑥未分化癌；⑦混合性上皮细胞性肿瘤；⑧未分类上皮细胞性肿瘤。
2.性索-间质细胞来源 ①颗粒细胞瘤；②卵泡膜细胞瘤；③卵巢睾丸细胞瘤；④两性母细胞瘤；⑤伴环状小管的性索肿瘤；⑥性母细胞瘤；⑦脂质细胞瘤。
3.生殖细胞来源 ①畸胎瘤；②胚胎性癌；③无性细胞瘤；④内胚窦癌；⑤绒毛膜癌；⑥多胚瘤；⑦混合型生殖细胞瘤。
1.间质细胞来源 ①纤维瘤；②平滑肌瘤；③恶性淋巴瘤；④肉瘤。
四、临床表现
卵巢癌早期多无自觉症状，腹部包块是最常见的症状，有些患者表现为胃肠不适，腹胀，胸闷气短等症状，晚期可出现消瘦、发烧、肠梗阻等一系列症状。功能性肿瘤可出现性早熟、闭经、阴道异常出血或男性化现象。
1.症状 卵巢肿瘤深藏于盆腔，可以没有任何不适，或症状不典型，不容易引起警觉，并且生长迅速，易扩散，往往在妇科检查时偶然被发现，因此多数属于晚期。
（1）下腹部不适或盆腔下坠感，胃纳差，恶心，胃部不适等症状。
（2）腹部膨胀感：肿瘤性腹水引起腹胀，或肿瘤生长超出盆腔，在腹部可以摸到肿块。
（3）压迫症状：由于增大的肿瘤或腹水，可使横膈抬高，导致呼吸困难，不能平卧，心悸；并由于腹腔内压力增加，影响下肢静脉回流，可引起腹壁或下肢水肿，如压迫膀胱、直肠，可有排尿困难，肛门坠胀或便秘；压迫输尿管引起输尿管梗阻，产生腰痛等；压迫髂血管，引起下肢水肿或疼痛。
（4）疼痛：卵巢癌很少引起疼痛，一旦发生肿瘤破裂、出血、坏死或感染，可产生腹痛、腰痛等。合并子宫内膜异位症（内异症）或在此基础上的卵巢癌常有下腹隐痛或不规则性疼痛。
（5）月经紊乱及内分泌失调症状：能产生激素的卵巢肿瘤可导致月经紊乱或持续阴道流血，还常伴有子宫内膜病变，如子宫内膜增生过长或子宫内膜癌。
（6）因转移产生的相应症状：如胸膜转移产生胸水，引起呼吸困难；肺转移产生干咳、咯血；肠道转移可以产生便秘或肠梗阻症状，甚至恶液质表现；骨转移者，转移灶局部剧烈疼痛，局部有明显的压痛点。
2.体征 早期恶性肿瘤患者，肿瘤生长超出盆腔后，在膀胱充盈时可自行在耻骨联合上扪及肿块，或妇科检查时发现盆腔肿块，若在直肠阴道陷凹部位检查到不规则结节，提示有恶性肿瘤病灶种植。并发腹水者，腹部可叩到移动性浊音。有时在锁骨上，腹股沟部位可扪及肿大的淋巴结。绝经后妇女扪及与绝经前妇女相同大小的卵巢时，应高度怀疑肿瘤可能，需进一步检查。
五、主要检查
1.血清肿物标记物
（1）血清癌抗原CA125的检测：卵巢上皮癌特别是浆液性乳头状囊腺癌血清癌抗原CA125水平可明显升高。
（2）血清癌抗原CA199的检测：卵巢黏液性囊腺癌血清癌抗原CA199水平可升高。
（3）癌胚抗原CEA：卵巢黏液性囊腺癌癌胚抗原CEA可升高。
根据血清肿物标记物升高情况进一步确定诊断。
2.B超、CT检查 B超、CT检查可发现附件区囊实性肿物，腹盆腔转移瘤，腹膜后肿大淋巴结，腹水等情况来分析诊断。
3.腹腔镜检查 通过腹腔镜检查能直接观察盆腔肿块，鉴别肿块性质，并可活检，还可观察盆腔及腹腔内有无转移。因此，腹腔内镜可用于可疑卵巢癌的进一步检查诊断及分期，或选择性用于卵巢癌治疗后再次盆腹腔内探查及疗效评估。
4.腹水细胞学或组织病理诊断 对于肿瘤晚期，广泛转移，手术无法达到满意减瘤或体弱无法耐受手术的患者先行放腹水细胞学检查，发现癌细胞考虑卵巢癌可先行化疗。剖腹探查及病理学检查是确诊卵巢癌及分期的最可靠方法。剖腹探查包括探查原发肿瘤部位是否为双侧卵巢受累、肿瘤包膜是否完整、有无粘连，探查其他生殖器官、肠、膀胱、肝脏、大网膜、膈肌、腹膜、盆腔及腹主动脉旁淋巴结等有无侵犯，腹腔积液冲洗液是否阳性。
六、诊 断
中老年妇女，胃肠不适，腹胀、腹痛，发现腹盆腔肿物，首先要考虑卵巢癌的可能，结合血清肿物标记物，B超、CT检查及腹水细胞学诊断可明确诊断。
七、鉴别诊断
卵巢恶性肿瘤出现盆腔占位性病变，无明显特异性病变，需与盆腔其他器官组织的良性肿瘤和炎性病变相鉴别。
1.卵巢囊肿及良性肿瘤 卵巢功能性囊肿，卵巢宫内膜样囊肿、卵巢良性肿瘤也可表现为卵巢肿块。卵巢良性肿瘤多发生在生育年龄期，肿瘤多为单侧、表面光滑、生长缓慢，B超检查多为囊性，血清CA125阴性或低水平升高。
2.子宫肌瘤及子宫病变 子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位，子宫内膜癌等子宫病变都可引起子宫增大，表面不规则及盆腔肿块。
3.输卵管病变 包括输卵管炎性肿块、输卵管妊娠、原发性输卵管癌等。
4.非生殖器病变 包括盆腔炎性肿块、肠及肠系膜肿瘤、腹膜后肿瘤、肝硬化腹腔积液等。
八、分 期
目前广泛采用的是国际妇科联盟提出的宫颈癌国际临床分期标准。具体如下。
Ⅰ期 病变局限于卵巢。
Ⅰa 病变局限于一侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水。
Ⅰb 病变局限于双侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水。
Ⅰc Ⅰa或Ⅰb期病变，肿瘤已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞。
Ⅱ期 病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔转移。
Ⅱa 病变扩展或转移至子宫或卵巢。
Ⅱb 病变扩展至其他盆腔组织。
Ⅱc Ⅱa或Ⅱb期病变，肿瘤已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔 冲洗液中找到恶性细胞。
Ⅲ期 病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔以外种植或腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移，肝表面转移属Ⅲ期。
Ⅲa 病变大体局限盆腔，淋巴结阴性，腹腔腹膜面有镜下种植。
Ⅲb 腹腔腹膜种植瘤＜2cm，淋巴结阴性。
Ⅲc 腹腔腹膜种植瘤＞2cm，或伴有腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移。
Ⅳ期 远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；肝转移需累及肝实质。
九、治 疗
（一）治疗原则
卵巢癌治疗的原则是采用以手术治疗为主的综合治疗。按标准分期法确诊的患者，可参考下列各期治疗方案。
Ⅰ期 Ia期和I b期单行常规手术治疗，术后酌情化疗；Ic期常规手术加术后化疗。
Ⅱ期 常规手术治疗或减瘤手术，加术后化疗。
Ⅲ、Ⅳ期 尽可能行减瘤手术，术后化疗。
复发：能手术者，尽可能行手术及减瘤手术，术后化疗。不宜手术者，行姑息性化疗。
部分患者可考虑配合进行放疗及免疫治疗。(https://www.daowen.com)
（二）治疗方法
1.手术治疗 手术是卵巢癌的主要治疗手段，手术方式应根据组织类型、患者年龄和生育状况、病变范围等区别对待。
卵巢癌的手术类型复杂，根据不同的情况可以选择不同的手术方式。手术类型根据时间前后，分为以下几种。
（1）初次肿瘤细胞减灭术（primary cytoreductive surgery），即通常意义上的细胞减灭术，手术范围包括全子宫双侧附件大网膜阑尾以及肠转移灶的切除。
（2）中间性肿瘤细胞减灭术（interval cytoreductive surgery，ICR）指首次手术肿瘤未能或不能做到满意的细胞减灭术，通过短暂的化疗（一般为3个疗程），剔除肿瘤继续发展的病例后，而进行的再次手术治疗。
（3）二次剖腹探查（second-look laparotomy，SLL）。经系统的首次治疗后，临床完全缓解，影像检测手段如B超、CT等未发现肿瘤病灶，为了解确切的治疗效果和决定是否停止化学治疗，而施行的第二次手术，是卵巢癌疗效评估最直接、最可靠的方法。时间一般选择在术后化疗完成6个疗程后。
（4）二次细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery）。包括ICR、复发性卵巢癌（持续缓解至少6个月）、SLL术中以及进展性卵巢癌（progression disease）（持续缓解小于6个月）的细胞减灭术等四种类型。
（5）姑息性手术 目的是解除晚期肿瘤症状。术前要判断引起梗阻的部位，能不能通过改道手术解除症状。
2.化学治疗 是卵巢癌常规综合治疗中的重要治疗方法。化疗几乎可用于各期卵巢癌。卵巢癌化疗原则：在根治性手术或减瘤手术后进行化疗，进行多疗程联合化疗。卵巢癌化疗常用有效药物：顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、多柔比星、紫杉醇、六甲密胺、美法仑等。卵巢上皮性癌常用化疗方案：PAC、CHAP、PC、HDIFM-DDP、CAP方案。卵巢生殖细胞恶性肿瘤的常用化疗方案为：VAC、PVB、BEP方案。常用的联合化疗方案如下。
（1）上皮性癌
1）TP方案
TAX 135mg/m2静脉注射（3小时或24小时），第1天；
DDP 75mg/m2静脉注射（1mg/min），第1天或第2天；
每3周重复，共6周期。
2）TC方案
TAX 175mg/m2静脉注射（3小时），第1天；
CBP AUC=5～6 静脉注射（1小时），第1天；
每3周重复，至少6周期。
3）CC方案
CBP 300mg/m2静脉注射（1小时），第1天；
CTX 600mg/m2静脉注射，第1天；
每4周重复，共6周期。
4）PAC方案
DDP 50mg/m2静脉注射，第1天；
ADM 50mg/m2静脉注射，第1天；
CTX 500mg/m2静脉注射，第1天；
每3～4周重复。
5）CAP方案
CTX 350mg/m2静脉注射，第1、8天；
ADM 20mg/m2静脉注射，第1、8天；
DDP 60mg/m2静脉注射，第1天；
每4周重复。
6）PE方案
DDP 200mg/m2腹腔内注射，第1天（需合用硫代硫酸盐）；
VP-16 350mg/m2腹腔内注射，第1天；
每4周重复。
7）PC方案
DDP 100mg/m2静脉注射，第1天；
CTX 600mg/m2静脉注射，第1天；
每3周重复。
（2）生殖细胞恶性肿瘤化疗方案如下。
1）PVB方案
DDP 20mg/m2静脉注射（1小时），第1～5天；
VBL 12mg/m2（接受放疗者减少剂量至9mg/m2）静脉注射，第1天；
BLM 20mg/m2（最大剂量30mg）静脉注射，第1、8、15天；
每3周重复，3～4周期。
2）BEP方案
BLM 30mg/m2静脉注射或肌内注射，第1、8、15天；
VP-16 100mg/m2静脉注射（1小时），第1～5天；
DDP 20mg/m2静脉注射（1小时），第1～5天；
每3周重复，3～6周期。
3）VAC方案
VCR 1.5mg/m2（最大剂量2mg）静脉注射，第1天；
ACD 0.3～0.35mg/m2（最大剂量0.5mg/m2）静脉注射，第1～5天；
CTX 150mg/m2静脉注射，第1～5天；
每4周重复，6个周期。
3.放射治疗 放射治疗可用于卵巢无性细胞瘤术后的辅助治疗，但无性细胞瘤对化疗也高度敏感，特别是需要保存生育功能的年轻妇女，化疗已逐步取代放疗。放射治疗已不是卵巢上皮癌的常规治疗手段，目前主要用于卵巢癌的姑息性治疗，例如控制肿瘤进一步发展，缓解疼痛或出血症状等。根据肿瘤范围，可以给予盆腔或/和腹腔的放射治疗，包括腹主动脉旁淋巴结区域的放射治疗。卵巢癌锁骨上淋巴结转移、脑转移或骨转移者可用放射治疗作为姑息治疗。
4.其他治疗 目前卵巢癌的免疫治疗作用有限，多与其他方法合并使用。卵巢癌单克隆抗体作为载体的导向化疗或放射性同位素治疗，可能成为卵巢癌辅助治疗手段之一。基因治疗尚处于研究阶段。
十、预 后
卵巢癌是妇科恶性肿瘤中预后较差的肿瘤之一，4年生存率30%左右。其预后受肿瘤分期影响，5年生存率Ⅰ期60%～90%、Ⅱ期30%～60%、Ⅲ期10%～30%、Ⅳ期＜10%；组织学分级，高分化预后较好；病理类型有关，黏液腺癌预后较好；术后肿瘤残存大小，＜2cm预后较好；肿瘤对治疗敏感性及治疗前患者一般状态及患者年龄相关。
十一、随 访
卵巢癌治疗后应长期定时随诊。随诊检查内容包括妇科检查、超声波及影像学检查、肿瘤相关性标志物检测等，必要时行再次探查手术。
（肖 冰 赵 琴 周保锋）