化学治疗的临床应用及实施
第六节 化学治疗的临床应用及实施
一、化学治疗的临床应用
化疗通常用于以下四个方面：①晚期肿瘤的诱导化疗。②局部治疗（手术、放疗）后的辅助化疗。③手术前的新辅助化疗。④特殊途径化疗。
1.全身诱导化疗 多用于晚期或播散性肿瘤。晚期患者肿瘤多已全身扩散，不再适合采用手术或放疗等局部治疗手段，化疗往往是主要的治疗方法。在治疗之初即采用化疗，以达到缓解病情、提高生存质量、延长生存时间或治愈肿瘤（绒毛膜上皮癌、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤）等。
2.辅助化疗（adjuvant chemotherapy）即在有效的局部治疗（手术或放疗）后，为防止复发、转移，针对可能存在的微小转移灶进行化疗。
3.新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）指对可用局部治疗手段（手术或放疗）治疗的局限性肿瘤，在手术或放疗前使用化疗。现已证实新辅助化疗能在肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤减少手术范围。
4.特殊途径化疗
（1）腔内化疗：治疗癌性体腔积液，包括胸腔、腹腔及心包腔内积液。
（2）鞘内注射：常用于治疗脑膜白血病，淋巴瘤或其他实体瘤的中枢神经系统侵犯。
（3）动脉插管化疗：经导管动脉内灌注化疗可用于治疗头颈肿瘤、颅内肿瘤、肺癌、原发性或转移性肝癌。
二、化学治疗在综合治疗中的作用
化学治疗首先应遵循整个综合治疗的计划，有计划地、合理地在特定的阶段进行。对于早期病例，在手术治疗后辅以药物或免疫治疗，也已有了一些比较重要的成果。
化学治疗着眼于全身，通过药物治疗最大限度地杀伤肿瘤细胞和增进机体的免疫功能。待到比较局限的时候应适当采用手术或放疗以进一步消灭残存的肿瘤，并积极扶正以争取治愈。近40年来，人们越来越明确综合应用一种以上治疗手段可以提高对常见实体瘤的疗效。最先证明综合治疗重要的例子是儿童肿瘤。通过应用联合化疗、手术切除和局部放疗可以提高肾母细胞瘤、尤文氏瘤和神经母细胞瘤的治愈率。对于成人的恶性肿瘤，综合治疗的发展相对较晚，但综合治疗的概念已经确立。最好的例子是临床局限的乳腺癌在适当的局部治疗后再给予内科治疗的重要性。多年来人们知道手术切除乳腺可以治愈乳腺癌；但同时也十分清楚尽管已将可见的肿瘤切除，很多病人仍死于手术时已经存在的微小转移灶。在适当的局部切除或放射后应用内科治疗，包括细胞毒性化疗、内分泌治疗或化疗加内分泌治疗，可以提高这些病人的治愈率。辅助治疗在大肠癌、卵巢癌和淋巴瘤也已证明能够提高治愈率。
化学治疗在肿瘤综合治疗中的作用如下。
1.术后应用 消灭可能存在的微小转移灶，提高外科治疗的治愈率。一般称为辅助化疗（adjuvant chemotherapy）。
2.术前化疗（primary chemotherapy） 也有人称为新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy），目的是降低肿瘤负荷和及早控制远处转移灶。目前正在研究的很多，比较成功的有卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肛门癌、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。
3.原来不能手术和本来不宜手术的病人，在化疗后变为可以手术。随着非手术治疗的发展，肿瘤外科的基本原则已经在一些肿瘤的首选治疗上动摇。也就是不能完全切净的也可手术，而将残存的肿瘤留给放疗或化疗。比较重要的是卵巢癌和睾丸肿瘤。
4.多发或已经广泛播散病人，应以内科治疗为主。在比较局限时可适当配合区域性放疗。这些病人在化疗期间和化疗后一般应配合适当的生物治疗，提高病人的免疫功能使疗效更为巩固。这方面已经有一些例子，如非霍奇金淋巴瘤，晚期胃癌和乳腺癌等。
5.生物治疗加化疗 BRM加化疗可以提高远期生存率的资料已经不少。其中包括干扰素和CHOP治疗淋巴瘤，香菇多糖加化疗治疗晚期胃癌及应用扶正中药和放射治疗子宫颈癌和乳腺癌等。
6.靶向治疗加化疗 靶向治疗配合化疗被认为是近年来一大突破。例如，针对肿瘤细胞核内her-2基因过度表达而研制的单克隆抗体曲妥珠单抗，在一定程度上可以提高肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性，从而提高有效率。而且进入了乳腺癌的早期辅助治疗使有Her2过度表达的高危病人复发率明显下降。大肠癌、淋巴瘤、肾癌和肺癌的靶向治疗都取得良好结果。
三、联合化学治疗
从一系列不同类型的有效化疗药物联合用于治疗白血病与恶性淋巴瘤并取得较好疗效开始，即进入了联合化疗的时代。联合化疗可获得单药治疗无法达到的三个目的：①机体在可耐受的每一种药物的毒性范围内并不减量的前提下被杀灭的肿瘤细胞最多。②可杀灭异质性肿瘤细胞群中更多的耐药细胞株。③预防或减慢新耐药细胞株的产生。
（一）考虑细胞增殖动力学
多年来对于肿瘤细胞增殖动力学的知识，结合对各种药物作用机制的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论基础。细胞群中一般只有部分处于增殖周期。增殖周期中又可分为合成前期（G1）、DNA合成期（S）、合成后期（G2）和有丝分裂期（M）。直接作用于DNA的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药等对整个周期中的细胞均有杀伤作用。人们把这类药物称为周期非特异性药物（CCNSC），而把只对某一时期的药物称之为周期特异性药（CCSC），如抗代谢药主要作用于S期，植物药主要作用于M期等。另一部分细胞处于静止期（G0），对各类药物均不敏感，是目前肿瘤化疗的难题之一。
联合化疗中一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用CCNSC与CCSC药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。药物数量目前一般多主张3～4个药最好，太多了并不一定能提高疗效。
（二）肿瘤负荷与肿瘤细胞的异质性
化疗药物对于治疗细胞的杀伤属于一级动力学，即在一定时间内一定浓度的药物能杀伤应为一定比例的细胞。能否达到根治取决于肿瘤对药物的敏感程度、药物的剂量强度、给药的周期和开始时肿瘤的负荷。所以，化疗的疗效在很大程度上取决于肿瘤的负荷。这一概念已经部分应用于辅助化疗，人们试图用手术或放疗将肿瘤负荷或所有肉眼可见的肿瘤祛除或破坏，通过化疗消灭残存的微量肿瘤细胞。
影响所有临床肿瘤内科治疗效果的一个重要因素是临床肿瘤遗传的异质性。虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，并从而导致生物化学的明显异质性。由于遗传的异质性使得蛋白质的表达差异很大，首次化疗敏感的细胞以后会产生变异。这样，对于每个病人的疗效很难预见；一些病人原来敏感但治疗后出现耐药克隆导致无效。联合化疗通过应用不同作用机制的抗肿瘤药至少可以克服一些由于遗传决定的不敏感细胞。在内科治疗前祛除巨块不但能减少总的肿瘤负荷，也会降低耐药细胞的比例。
（三）在选择药物用于联合化疗时应遵循的原则
1.为获得最佳治疗结果，选择的药物应包括最有活性的药物，这些药物在单药治疗同一肿瘤时能获得部分疗效，如有可能，应优先考虑选用疗效好的药物。
2.避免主要毒性、作用机制、耐药机制重叠药物的联合，以达到最大限度的增加剂量强度。(https://www.daowen.com)
3.要求采用药物的最佳剂量和用法。
4.联合化疗应按合理的间隔时间实施，在骨髓等最为敏感的正常组织得以恢复的前提下，应尽可能缩短周期间隔时间。因为延长周期间隔时间会降低剂量强度。
大多数的联合化疗方案是根据细胞毒药物损伤骨髓后，骨髓功能恢复的动力学所设计的。细胞毒药物损伤骨髓干细胞池后可在8～10天内向外周血输送成熟血细胞。既往未行化疗者，首次化疗后的第9～10天，可见白细胞，有时也见血小板减少，于第14～18天达最低点，到第21天明显恢复。但曾接受化疗或放疗者，往往需到第28天或更长时间方能完全恢复。在骨髓恢复的早期（第16～21天）如再次给药，可在第二周期治疗时产生严重的骨髓毒性。因此，标准剂量的联合化疗在无集落刺激因子支持条件下，间歇期应为2周，即首剂用药后的第21或28天开始下一疗程化疗，为骨髓提供恢复时间。
四、化学治疗的适应证及注意事项
（一）化学治疗的适应证
1.造血系统疾病 如白血病、恶性组织细胞瘤、多发性骨髓瘤、晚期恶性淋巴瘤、非洲儿童淋巴瘤等。
2.化疗效果较好的实体瘤 如绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、精原细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢肿瘤等。
3.手术或放疗前后需要行辅助化疗的实体瘤。
4.实体瘤手术或放疗后复发或播散者。
5.晚期肿瘤已有全身播散，但全身状况及各项检查尚允许化疗者。
6.恶性体腔积液 如胸腔、腹腔和心包腔积液，采用体腔内化疗。
7.肿瘤并发症的化疗 如上腔静脉压迫综合征、呼吸道压迫、脑转移或脊髓压迫致颅内压增高等，可采用化疗缩小肿瘤、减轻症状。
（二）注意事项
1.接受化疗者必须明确诊断，全身状况较好，血象及肝、肾功能正常，能耐受化疗。
2.有下列情况之一者，应用化疗时应慎重考虑 ①年老体弱。②一般情况差，Karnofsky评分＜40。③肝肾功能异常。④明显贫血或白细胞、血小板减少。⑤严重营养不良和电解质紊乱。⑥曾用多程化疗和（或）放疗。⑦有发热、感染等并发症。⑧心肌病变。
3.谨防化疗药物渗漏到血管外 静脉穿刺部位尽量由远端开始渐向近端，并交替穿刺。穿刺成功后，需确认针头是否在血管内，并观察有无外渗，然后才可开始注入化疗药物。一旦发现有药物外漏，应立即进行如下处理：①立即停止注射，保留针头另接注射器回抽外渗液体。②局部皮下注射生理盐水稀释药液，并注射地塞米松2～4mg以减轻炎性反应。③皮下注入解毒剂，HN2、MMC、Act-D渗漏用（N/6）硫代硫酸钠，ADM、VCR则用碳酸氢钠。④肢体抬高24～48小时，局部冰敷24小时。
4.剂量强度从一级动力学角度来考虑，或在临床上很多抗肿瘤药物都有剂量－疗效关系，如果剂量提高则疗效很可能也会有提高。相当多的临床前数据和临床经验支持一种假说：在肿瘤化疗中给予最大耐受剂量甚至超致死量的药物可以达到最大疗效。剂量强度（dose intensity，DI）的概念，是指每周药物按体表面积每平方米的剂量［mg/（m2·wk）］，而不计较给药途径。相对剂量强度（RDI）是和标准剂量之比。
剂量强度的基础是剂量-反应曲线为线性关系，这样剂量愈高疗效也愈大。在临床上这种线性关系只见于淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。这也是临床上应用高剂量化疗的基础。目前骨髓和造血干细胞移植、预防性造血因子的应用获得成功也充分说明DI在提高肿瘤化疗疗效上的重要意义。通过造血干细胞的支持，高剂量化疗使上述肿瘤的预后正在进一步改观。最明显的例子是应用高剂量化疗治疗急性白血病和淋巴瘤取得成功，并且可以通过异基因或自体骨髓移植以防止或减少由于延长骨髓抑制导致的并发症。由于开展高剂量化疗，有可能使对化疗抗拒的血液系统肿瘤和甚至某些上皮肿瘤缩小和长期无病生存。
5.给药途径影响药物局部有效浓度条件很多。其中重要的因素是肿瘤的体积。大块肿瘤常常有些区域血供不佳，因之通过血液达到这些部位的药物浓度也低。这一问题可以通过将药物直接注射到肿瘤所在部位解决。例如在肝脏解毒的药物可以通过肝动脉注射到肝和肝肿瘤，而达到身体其余部位的药物很少。在氟尿嘧啶衍生物中氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脱氧核苷属于原形药物，从药理学角度适于肝动脉滴注。同样，有的药物适于直接腹腔注射（顺铂）或直接膀胱注射（丝裂霉素），在肿瘤所在的局部药物浓度达到相当高的水平，而全身药物浓度很低。虽然目前对于以上区域性给药能否达到根治有待进一步研究，从药理角度来看优点是肯定的。
对于给药途径的另一个需考虑的问题是肿瘤的掩蔽性。从药理学角度身体的有些部位肿瘤可以生长，但抗肿瘤药不能到达。在临床上，血脑屏障和血睾丸屏障就是范例。血组织屏障是由血管内皮细胞和基底细胞膜组成的。血脑屏障使大分子的和生物制剂不能穿透脑实质和脑膜。但是肿瘤能够侵犯血脑屏障进入脑实质或脑脊髓膜腔。这可以解释有的肿瘤例如急性淋巴细胞白血病或小细胞肺癌化疗后全身肿瘤达到完全缓解，而中枢神经系统复发。
6.注意给药方法、间隔合理用药 CCNSC对肿瘤细胞的作用较强而快，能迅速杀灭癌细胞；CCSC一般作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥作用。CCNSC的剂量反应曲线接近直线，在体内能够耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量提高而提高；在浓度（C）和时间（T）的关系中C是主要因素。而CCSC则不然，其剂量反应曲线是一条渐近线，即在小剂量是类似于直线，达到一定剂量后不再升高出现平坡。相对来说，在影响疗效的因素中T是主要的。这样，一般来说为了发挥化疗药物的最大效用，CCNSC应静脉或动脉内一次推注；而CCSC则应缓慢滴注、肌注或口服为宜。
很多药物在开始时并不是按这些原则给药的。但通过实践根据病人的耐受和疗效逐渐调整到目前的常规方法。例如早期环磷酰胺是每周3次每次200mg，后来实验和临床研究改为每周一次；有效的CCSC药物如长春花碱（VLB）和氟尿嘧啶长时间滴注疗效明显提高。紫杉类最初均推荐每3周用药一次，通过实践无论欧美和我国均在观察每周给药一次的疗效和耐受性可能优于3周一次的方案；而喜树碱衍生物则由原来的每周给药一次或二次，改为连续给药几日每3周一次。联合化疗用药的次序和间隔是当前研究的重要课题之一。例如甲氨蝶呤滴注6小时后再进行氟尿嘧啶滴注疗效最好而且毒性减低；卡铂和健择以卡铂给药4小时后再给予健择的疗效最好；顺铂与健择联合用药，如将健择在第1、8天给药，将顺铂放在第8天，不良反应会有减轻等。
7.给药个体化肿瘤内科治疗的成功很明显与一些宿主因素相关，其中包括营养状态、活动能力、重要器官的综合功能等。这些因素对于化疗能够成功的影响是显而易见的。例如，具体病人对一个药物毒性的耐受能力和承受这一药物毒性的器官功能相关。如果对于药物代谢或排泄必要的器官功能受到损伤，毒性会相应增大。叶酸拮抗剂甲氨蝶呤通过肾排泄。甲氨蝶呤的毒性在肾功能不正常的病人比肾功能正常的病人有相当程度的增高。这是直接由于甲氨蝶呤清除降低，机体暴露于甲氨蝶呤的时间延长。对于需要治疗但脏器功能不正常的病人，增加具体抗肿瘤药物药代动力学和排泄途径等方面的知识，有助于粗略调整剂量。
很多报道说明病人的活动功能状况对预后的影响很大。活动功能状态反应了整体器官功能的综合情况。在活动功能状态不好的病人各种治疗的毒性都较明显，即使是治疗剂量和支持治疗都很适当，他们的生存时间也较短。
多年来由于病人的机体状况不同、肿瘤的不均一性、个别对待是临床治疗的基本原则之一。化疗的剂量主要靠医生的经验，参考病人的肿瘤负荷、骨髓和肝肾功能决定。最近已有人根据药物代谢曲线的曲线下面积（AUC）具体计算病人的合适剂量，从而达到MTD取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。
8.克服耐药在细胞增殖过程中有一定机率突变，导致抗药细胞的产生。倍增的次数越多，产生抗药细胞的机率越多。研究表明有些肿瘤细胞在化疗开始时即有抗药性，称为天然抗药性。另一些则是开始时对化疗敏感，以后逐渐产生抗药性，即我们这里所说的获得性抗药性。一般认为抗药的发生有以下机制：①药物运转或摄取机制发生改变；②药物分解酶活性或数量增高；③靶酶质或量改变；④修复机制变异；⑤药物活化异常；⑥受体减少或被封闭；⑦代谢途径变异细胞保护性基因产物的过度表达或变异影响肿瘤细胞对于抗肿瘤药的敏感性；⑧改变肿瘤氧化作用或血液供应可以影响药物对肿瘤的直接作用或药物达到肿瘤细胞；⑨能够明显影响药物达到肿瘤细胞的宿主正常组织方面的因素，如肾脏和肝脏药物代谢的改变或造血组织对抗肿瘤药物的耐受性等。
开发新作用机制的药物在一定程度上可以克服耐药，这包括近年开发的一大批化疗药物和生物靶向药物等。采用新的非交叉耐药化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效，也是目前较为现实的方法。其他关于耐药理论的应用，如将MDR-1转染到骨髓细胞，也可在一定程度上保护骨髓造血功能。
9.根治还是姑息肿瘤化疗正在从姑息性治疗向根治过渡。虽然目前除非洲儿童淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤、绒癌和淋巴瘤以外，单用化疗能够根治的肿瘤不多，但根治的概念十分重要。在制定化疗计划和方案时，应区别治疗的目的是根治还是姑息。不言而喻，如果以姑息为目的是制定治疗具体方案时不应给病人带来很大风险和痛苦，必须衡量治疗可能导致的得失。但在根治治疗即应最大限度地消灭肿瘤细胞，并采用必要的巩固和强化治疗，以期达到治愈。
（张 靓 连玉红）