神经母细胞瘤
第二节 神经母细胞瘤
一、概 述
神经母细胞瘤（neuroblastoma）系非嗜铬性交感神经肿瘤，起源于神经嵴，即原发于肾上腺髓质及交感神经节细胞。是幼儿时期最多见的恶性肿瘤，年发病率约1/10万。我国发病率仅次于白血病及中枢神经系统肿瘤。此瘤80%发生在腹部，其中以肾上腺为最多，其余发生在腹膜后、纵隔、颈部和脏器内的交感神经节。5岁以下发病者占70%，男稍多于女，比例约1.5∶1。此病恶性程度高，起病隐匿，早期难以发现，病死率较高。
二、病 因
神经母细胞瘤的病因尚不明确。有些病例有家族史，可能有遗传因素。研究发现，有80%的病人有1号染色体短臂缺失或重排。MycN基因扩增、NGF、BDNF、NT、IGF等与神经母细胞瘤发病有关。
三、临床表现
神经母细胞瘤生长迅速，易发生早期转移，由于原发部位广泛，且无特殊，常引起误诊，临床表现主要取决于原发部位。
1.一般症状 患儿表现为长期低热、面色苍白、贫血、食欲不振、腹胀、腹块、腹痛、肢体痛等。因肿瘤分泌舒血管肠肽（VIP）表现为难治性水样慢性腹泻、低血钾等。
2.局部压迫症状 颈部肿瘤压迫星状神经节引起Horner综合征，表现为患侧瞳孔缩小，上睑下垂及虹膜异色症。胸部肿瘤位于后纵隔，压迫气管、食管可出现咳嗽、呼吸困难、呼吸道感染、吞咽困难等。腹部肿块压迫症状表现为消化功能障碍、腹痛、呕吐等。盆腔肿瘤压迫直肠或膀胱，引起便秘或尿潴留等。
3.转移症状 本病常发生血性转移，其发病率为62%。骨、肝、骨髓、肺及皮肤是最常见的转移部位。转移至颅骨、眼眶时局部出现瘀斑和隆起，有时引起眼球突出，骨转移多侵犯长骨骨骺端、颅骨、脊柱、骨盆、胸骨等部位，常因骨痛、关节痛而懒于行走，甚至出现病理性骨折。骨髓转移表现为难治性贫血、出血及血小板减少。转移至皮肤形成皮下结节。
四、主要检查
1.血象 晚期患儿可见中度至重度贫血，少数有血小板减少。
2.尿中VMA（香草扁桃酸）和HVA（高香草酸）检查 神经母细胞瘤患儿，80%有VMA增加，75%有HVA增加，故VMA及HVA定性检查常为阳性。对术前诊断有重要意义。NES对诊断和预后预测也有一定帮助，血清NSE检测较尿VMA和HVA更为敏感，但特异性不高。
3.X线片检查 部分患儿X线片检查见肿瘤区微细的砂粒状钙化。胸片表现为后纵隔增宽影像，有骨转移者骨摄片可见不同程度的骨质破坏。
4.静脉肾盂造影 可以看到肾脏及输尿管的压迫移位。
5.超声波检查 超声波检查可显示肿瘤大小、性质、有无钙化等。
6.CT及MRI 可显示肿瘤大小、位置与周围脏器的关系，提示是否能手术切除。
7.骨髓穿刺涂片检查 有骨髓转移者可找到小圆形或卵圆形癌细胞。
8.骨ECT检查 能较早地发现骨转移征象。
五、诊 断
7岁以内小儿发现腹部肿块，或原发的椎旁肿瘤，肿块坚硬，表面凸凹不平，固定；X线片见肿瘤内有沙粒状钙化；尿VMA及HVA增高；骨髓像可见转移的肿瘤细胞呈菊花团样。对于诊断困难的病例，可做肿块穿刺细胞涂片或直接取肿瘤组织病例检查。
六、鉴别诊断
本瘤应与肾母细胞瘤，急性白血病等相鉴别。
1.肾母细胞瘤 本瘤与神经母细胞瘤一样，病程较短，但该瘤肿块表面光滑，腹平片罕见肿瘤内钙化点，静脉肾盂造影见肾盂、肾盏拉长变形，超声波检查显示肿瘤在肾内，尿VMA和HVA阴性。
2.急性白血病 神经母细胞瘤发生骨髓浸润时，表现为中、重度贫血，血小板减少，易误诊为急性白血病，但后者骨髓像中肿瘤细胞为非菊花团样肿瘤细胞，而为各种幼稚的血源性肿瘤细胞，无其他实体肿瘤存在，尿VMA阴性。
七、分 期
临床上多采用国际神经母细胞瘤分期系统（International Neuroblastoma Staging System，INSS）
Ⅰ期：肿瘤局限于原发组织和器官；肉眼观察肿瘤可完整切除，有或无镜下残留病变；同侧淋巴结镜下未见肿瘤组织。
ⅡA期：局限的肿瘤不能完整切除，同侧有代表性的非黏附的淋巴结镜下阴性。
ⅡB期：局限的肿瘤，完整或不完整切除，同侧非黏附的淋巴结发现肿瘤，对侧肿大的淋巴结阴性。
Ⅲ期：不能切除的单侧肿瘤已浸润过中线（以脊柱为界），有或无局部淋巴结受累；或局限化单侧肿瘤有对侧淋巴结转移；或中线肿瘤（不可能）浸润累及双侧或通过淋巴结累及两侧。(https://www.daowen.com)
Ⅳ期：任何原发肿瘤有远处淋巴结、骨、骨髓、肝、皮肤、或其他器官（Ⅳs期限定的除外）转移。
Ⅳs期：局限性原发肿瘤（如Ⅰ、Ⅱ期），播散仅限于皮肤、肝或骨髓（恶性有核细胞不到10%）（限于不到1岁的婴儿）。
八、治 疗
（一）治疗原则
Ⅰ期：完整切除原发肿瘤，术后随访，无需进一步治疗。
Ⅱ期：尽量切除原发肿瘤，术后行辅助化疗。
Ⅲ期:尽可能切除肿瘤，术后行瘤床区放疗和化疗。如肿瘤过大时，应现行术前化疗，待肿瘤缩小，再择期手术，术后行放化疗。
Ⅳ期:化疗为主，肿瘤缩小、转移灶消失者进行延期手术，术后化疗和放疗。
Ⅳs期：手术切除原发肿瘤，术后化疗。
（二）治疗方法
1.手术治疗为本瘤的主要治疗方法是手术，完整切除肿瘤是治疗成功的关键，首次手术未成功者，应行化疗，待肿瘤缩小时，再行二期手术。若术前估计肿瘤切除有困难时，可先行化疗，待肿瘤缩小，再择期手术。
2.放疗主要用于控制不能完全切除或对化疗不敏感的肿瘤。Ⅰ期术后15～20Gy，Ⅱ期肿瘤有残留着予以25～30Gy，Ⅲ期肿瘤不能切除者予以25～35Gy。姑息性放疗给予20Gy，即可缓解症状。
3.化疗 化疗时治疗神经母细胞瘤的重要手段，在综合治疗中有着非常重要的作用。常采用VCR、CTX、ADM、DDP及VP-16等，其他如DTIC、CPT-11等也有效。常用的化疗方案如下。
（1）OPEC方案
VCR1.5mg/m2静脉注射，第1天；
CTX600mg/m2静脉注射，第1天；
DDP90mg/m2静脉滴注，第2天（正规水化利尿）；
VP-16 150mg/m2静脉滴注，第4天。
（2）OPAC方案
VCR1.5mg/m2静脉注射，第1天；
CTX120mg/m2静脉注射，第1天；
DDP90mg/m2静脉滴注，第2天（正规水化利尿）；
ADM 30mg/m2静脉滴注，第4天。
（3）EP方案
DDP90mg/m2静脉滴注，第1天（正规水化利尿）；
VP-16 150mg/m2静脉滴注，第3天。
九、预 后
神经母细胞瘤占儿童癌症死亡率的15%。年龄、分期（Evans）对患者的生存率有影响。年龄小于1岁的Ⅰ、Ⅱ期患儿肿瘤切除率高，预后最好。Ⅲ期及Ⅳ期（Evans）患者，LDH、NSE明显升高，VMA/HVA比值小于1.5，生存率较低。
（钟 森 李 清）