第一节 宫颈癌
第一节 宫颈癌
一、概 述
宫颈癌是一种发生在子宫颈上皮的恶性肿瘤，也是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤，在我国居女性生殖道恶性肿瘤的首位。宫颈癌发病率分布有地区的差异，农村高于城市，山区高于平原，发展中国家高于发展国家。在大多数妇女中宫颈浸润癌在20岁前很低，20～50岁增长较快，其后上升幅度变缓。患病的高峰年龄为50岁左右。近年来大量研究表明，患病年龄有年轻化趋势。普查对宫颈癌的早期诊疗具有肯定作用。
二、病 因
宫颈癌发病的确切病因至今尚未完全弄清楚。通过流行病学调查和实验研究，已证实其流行因素与初次发生性行为的年龄、性行为紊乱、多产、吸烟、丈夫婚外性行为、阴茎癌等因素有关。近年来大量研究表明，生殖道HPV（人乳头瘤病毒）感染在宫颈癌病因中具有重要作用。
1.婚育及性生活相关因素 宫颈癌的发病与早婚、早育、多产、性生活过早过频、性生活紊乱、性生活不洁等因素相关。
2.感染因素
（1）人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：现已间接证实HPV有致宫颈癌作用，HPV感染的病人患宫颈癌的危险性增加。HPV感染属于性传播疾病。HPV有60余种亚型，不同亚型与不同的宫颈癌组织学类型及病情相关。CIN以6、11、16型为主，鳞状细胞癌以16、18、31型为主，腺癌以18、16型为主。最近，已成功研制出抗人类乳头状瘤病毒16型的疫苗，有效率高达100%。
（2）其他病原体：有研究提示人巨细胞病毒、梅毒、滴虫、衣原体、真菌等感染也可与宫颈癌发病有关。
3.其他 宫颈癌发病还与宫颈糜烂、裂伤、外翻、内分泌、包皮垢、吸烟、生活经济状况、精神创伤、家族肿瘤史等因素相关。
三、病 理
多数子宫颈癌来自子宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处移性带的表面上皮，腺体或腺上皮。宫颈癌的发病特点是从上皮内瘤变（CIN）到原位癌进而发展成浸润癌的连续病理过程。
1.组织学分类 ①鳞癌占宫颈癌的75%～80%；②腺癌，占宫颈癌的10%～20%。其亚型有：乳头状腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞癌和肠型细胞腺癌；③腺鳞癌，癌组织中有明确的腺癌和鳞癌成分；④其他，如小细胞癌是一种神经内分泌癌，生长速度快，恶性程度高，预后差。少见的类型还有子宫颈淋巴瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤等。
2.转移扩散 宫颈浸润癌一旦形成，即为不可逆病变，癌细胞将继续浸润扩散。宫颈浸润癌的主要转移途径如下。
（1）局部浸润：宫颈局部浸润可累及阴道、宫腔、主韧带、子宫骶骨韧带等宫颈旁组织。宫颈旁组织扩散可达骨盆壁或压迫输尿管引起输尿管阻塞。晚期病变可向腹腔内扩散，或侵犯直肠和膀胱。
（2）淋巴转移：淋巴转移是宫颈癌常见的转移途径。宫颈癌早期即可能发生淋巴转移，晚期癌症淋巴转移率明显增加。宫颈淋巴转移可分为：
1）一级组：宫旁、宫颈旁、输尿管旁、闭孔、髂内、髂外淋巴结。
2）二级组：髂总、腹股沟深、腹股沟浅、腹主动脉旁淋巴结。
（3）血行转移：血行转移少见。血行转移主要发生于晚期病人，可扩散至肺、肝、骨、脑等部位。
四、临床表现
早期宫颈癌大多无任何症状，或仅有类似宫颈炎的表现，易被忽略。一旦出现症状、癌往往已发展到相当明显的程度。宫颈癌常见的症状有阴道出血、白带增多、下腹部或腰背部疼痛、患侧下肢或外阴水肿等。当肿瘤侵犯膀胱，有尿频、尿血；肿瘤侵犯直肠，出现里急后重、黏液便等症状。晚期患者出现肺转移、骨转移等出现相应的症状。
1.阴道出血 是宫颈癌最常见的症状。在宫颈癌患者中81.4%以上有阴道出血，尤其是经绝期后出血便应注意。开始常为性交、排便、活动或检查后出血，初期多为少量出血，并经常自行停止，而后又出现不规则阴道出血。在血管丰富的菜花型肿瘤或晚期肿瘤侵袭大血管可引起多量出血，并导致继发性贫血。
2.白带增多 宫颈癌最常见的症状之一。宫颈癌患者中82.3%有各种不同情况和不同程度的白带增多。起初可为浆液性或黏液性白带，随病程的进展白带可呈米汤样，或混有血液。由于肿瘤的坏死、感染，阴道排出物就具有特殊的臭味。
3.压迫症状 疼痛是最常见的压迫症状之一。癌压迫或侵犯输尿管引起肾盂积水，可有腰部钝痛。宫颈癌向盆壁蔓延，压迫血管或淋巴管造成循环障碍，可引起患侧下肢或外阴水肿。宫颈癌向前扩展可压迫或侵犯膀胱，引起尿频、尿血，严重者可产生排尿困难、尿闭或尿瘘，甚至发生尿毒症，但少见。肿瘤向后蔓延可压迫直肠，出现里急后重、黏液便等症状，肿瘤侵犯直肠而发生阴道直肠瘘者极少。
4.全身症状 早期一般无明显的全身症状。但至晚期，除继发的全身症状外，还可以出现体温增高或恶液质。
5.转移症状 宫颈癌的转移，一般是病变越晚转移的几率越高，但在较早病变即发现转移者，亦非罕见。由于转移的部位不同，其症状亦各异。盆腔以外的淋巴转移以腹主动脉旁及锁骨上淋巴结为常见，表现为该淋巴部位出现结节或肿块。肺转移可出现胸痛、咳嗽、咯血等症状。骨转移可出现相应部位的持续性疼痛。其他部位的转移则会出现相应的症状。
体征：妇科检查可发现，早期宫颈癌宫颈局部可出现糜烂、红斑、表浅溃疡，也可能光滑无任何肉眼可见的新生物。宫颈局部肿瘤进展可出现明显新生物，宫颈原形消失，局部肿瘤肉眼观可表现为糜烂、菜花状、溃疡状、结节状新生物。妇科检查除了解宫颈肿瘤肉眼观类型及大小外，还应该检查肿瘤侵犯阴道及宫旁的范围，以明确临床分期。此外，还需了解阴道扩张度、子宫、附件、直肠本身情况等。妇科检查时注意避免窥阴器及手指触诊碰伤肿瘤组织而引起的大出血。一般查体时应注意腹股沟及锁骨上淋巴结有无肿大，晚期患者注意检查肾区有无叩痛，下肢有无水肿。
五、主要检查
1.宫颈/阴道细胞学涂片检查 它是目前发现早期宫颈癌主要手段，防癌普查中已广泛应用。目前临床使用得有常规巴氏图片、液基薄片（ThinPrep/Autocyte）等。
2.组织学检查 宫颈癌的诊断均有活体组织学检查证实。一般通过咬取法获得活体组织标本，如病变部位不显示，可用碘试验或在阴道镜下提示咬取部位。对于多次咬取活检仍不能确诊，需进一步采取较深部组织时可用切取法。当宫颈表面活检阴性、阴道细胞学涂片检查阳性或临床不能排除宫颈管癌时，可做宫颈管内膜刮取活检。阴道细胞学检查多次异常，而上述检查方法均未得到证实，而临床仍不能排除癌，或发现癌但不能确定有无浸润和浸润深度而临床上需要确诊者，可行宫颈锥形切除。
3.腔镜检查
（1）阴道镜：对早期宫颈癌的发现、确定病变部位有重要作用，从而可提高活检的阳性率。
（2）膀胱镜：临床可疑膀胱受侵者应行膀胱镜检查。
（3）直肠镜：临床可疑直肠受侵者应行直肠镜检查。
4.影像检查
（1）胸部X片 是治疗前常规检查项目。有胸部症状者尤应注意，必要时摄片检查。
（2）B超检查 可经腹部、阴道或直肠途径进行检查，显示腹腔及盆腔情况。
（3）静脉肾盂造影 主要检查输尿管及肾盂有无积水，同时可以了解肾脏排泄功能，可以帮助临床分期。晚期宫颈癌可以选择进行。
（4）淋巴造影及血管造影 对盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移的诊断可有帮助。
（5）CT、核磁共振（MRI）及正电子发射断层扫描（PET） 可以测出肿块的从属性、结构、部位及大小。鉴定肿瘤向宫旁及盆腔播散情况，可以显示增大的淋巴结。由于淋巴结转移直接影响预后，现在有不少学者建议增加宫颈癌影像学分期。
（6）放射性同位素肾图 可以检查输尿管梗阻及肾脏排泄功能。
六、诊 断
根据阴道出血、白带增多等症状，结合妇科检查及病检可明确诊断。早期病人无症状，需提高警惕。组织病理学检查是确诊宫颈癌的标准方法。宫颈癌除病理学检查确定病变性质外，还应该进行临床分期。B超、胸部X片、肾盂造影及盆腔CT等可协助分期。
七、鉴别诊断
早期宫颈癌应注意与子宫颈慢性炎症、宫颈糜烂、宫颈息肉、宫腔黏膜下肌瘤、宫颈黏膜下肌瘤、子宫内膜癌、阴道癌等良恶性病变相鉴别。
1.子宫颈慢性炎症 表面型的子宫颈癌常常表现为子宫颈糜烂，白带增多，甚至阴道出血等症状，易与子宫颈重度糜烂混淆。活组织病理检查有助于鉴别诊断。
2.子宫颈乳头状瘤 肿瘤呈外生型，但其周围光整。
3.子宫黏膜下肌瘤 肿瘤来自子宫内膜，突出子宫颈外口，可伴有肿瘤出血、坏死，特别是肌瘤较大，看不清子宫颈形态时，容易误诊为子宫颈癌。体格检查可以扪清子宫颈光整形态。B超检查发现，肿瘤来自子宫腔，并有蒂与肌瘤相连。
4.子宫内膜癌 子宫内膜癌会发生子宫颈转移，应与之鉴别，妇科检查子宫体正常大小或均匀增大，分段诊断性刮宫常常发现子宫内膜病灶。
5.阴道癌 阴道上段癌应与子宫颈癌阴道转移鉴别，阴道癌病灶以阴道为主，子宫颈常常光整，而子宫颈癌阴道转移者，子宫颈和阴道穹隆均有肿瘤病灶。
6.其他子宫颈恶性肿瘤 如宫颈恶性黑色素瘤，尤其是无色素者，肉瘤，淋巴瘤，以及其他少见的转移癌，如乳腺癌、卵巢癌、肠癌等的子宫颈转移等。
八、分 期
目前广泛采用的是国际妇科联盟提出的宫颈癌临床分期标准（FIGO分期）。
0期 原位癌。
Ⅰ期 肿瘤局限于宫颈（不论宫体是否受侵）。
Ⅰa 镜下浸润癌，上皮基底膜下间质浸润深度≤5mm，水平扩散≤7mm，（脉管内浸润不影响分期）。(https://www.daowen.com)
Ⅰa1 间质浸润深度≤3mm，水平扩散≤7mm。
Ⅰa2 间质浸润深度＞3mm，但不超过≤5mm，水平扩散≤7mm。
Ⅰb 不论临床或非临床所见、病变范围超过Ia2期，但病灶局限宫颈。
Ⅰb1 临床病灶最大直径≤4cm。
Ⅰb2 临床病灶最大直径＞4cm。
Ⅱ期 肿瘤浸润超过子宫、但未达盆壁或阴道侵犯，未达下1/3。
Ⅱa 无明显宫旁浸润。
Ⅱb 有明显宫旁浸润。
Ⅲ期 肿瘤扩展到盆壁或侵犯阴道达下1/3（包括因肿瘤压迫所至肾盂积肾无功能者）。
Ⅲa 未扩展到盆壁但侵犯阴道1/3。
Ⅲb 扩展到盆壁或肾盂积水或肾无功能等。
Ⅳ期 肿瘤扩展超出真骨盆，或侵犯膀胱或直肠黏膜（黏膜泡状水肿不归此期）。
Ⅳa 肿瘤扩散至邻近器官。
Ⅳb 肿瘤扩散至远处器官。
九、治 疗
（一）治疗原则
宫颈癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗和多种方式联合的综合治疗。早期宫颈癌患者（Ⅰ～ⅡA）单纯根治性手术与单纯根治性放疗两者治疗效果相当；对于ⅡB以上中晚期宫颈癌，首选方法是放射治疗，辅以化疗、手术等综合治疗。
（二）治疗方法
1.手术治疗 原位癌主要采用锥切术或全宫切除；Ⅰa1可采用筋膜外扩大子宫切除术；Ⅰa2～Ⅱa期行广泛子宫切除加盆腔淋巴清扫。
（1）宫颈锥形切除术：以宫颈管为中心环锥形切除宫颈表面及宫颈管组织。适于早期宫颈癌的诊断及确定病变范围，也可作为需保留生育功能的宫颈不典型增生患者的治疗方法。
（2）全子宫切除术：扩大的筋膜外全子宫切除术适用于诊断明确，不需要保留子宫的原位癌患者的治疗。
（3）次广泛全子宫切除术：即切除全子宫、游离输尿管、宫旁切除2～3cm、阴道切除2～3cm，适于Ⅰ期期宫颈癌的治疗。
（4）广泛性全子宫切除术：该手术即为宫颈癌根治术及盆腔淋巴结清扫术。手术切除范围通常包括：全子宫、部分阴道（穹隆下3cm，或癌灶下3cm）、双侧附件或保留一侧卵巢、子宫骶骨韧带、主韧带、膀胱宫颈韧带及阴道旁组织、髂总下部及以下的盆腔淋巴结及周围脂肪组织。该手术是宫颈癌手术治疗的基本术式，适用于Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌。
2.放射治疗 适用于各期宫颈癌，但主要应用于Ⅱb以上中晚期患者及早期但不能耐受手术治疗者。放疗包括体外照射和腔内治疗。手术患者如存在手术切缘不净、有淋巴转移等，术后需辅助放疗。目前治疗上倾向于同步放化疗。
（1）体外照射：一般应当包括子宫，宫颈，宫旁和上1/2阴道，盆腔淋巴引流区如髂内、闭孔、髂外、髂总淋巴结。Ⅲa期病人包括全部阴道。必要时包括腹股沟区。Ⅰ～Ⅱ期：45～50Gy/1.8～2Gy/4.5～5周；Ⅲ～Ⅳ期：45～60Gy/1.8～2Gy/5～6周。通常盆腔野放疗40Gy后应挡铅行盆腔四野放疗，避免膀胱、直肠剂量过高。
调强放疗时CTV：以影像学（CT、MRI、PET等）及术中情况为参考，包括子宫（未行手术者）、宫颈、上段阴道、宫旁、闭孔、髂内、髂外、髂总淋巴结。PTV：CTV上下左右方向外放1cm边界，CTV前后方向外放0.5cm边界，需要勾画直肠、乙状结肠、膀胱、小肠、髂骨、骶尾骨、耻骨、股骨头、股骨颈等正常组织器官。放疗剂量：45Gy～50Gy/1.8Gy/5周，95%～98%PTV接受处方剂量。计划中剂量热点不能落在膀胱及直肠壁上。在PTV内不能有剂量冷点。正常组织受量：直肠V40＜40%，膀胱V40＜40%，小肠V32＜40%。
（2）近距离照射（腔内照射）：将密封的放射源直接放入人体的天然管腔内（如子宫腔、阴道等）为腔内照射。后装腔内治疗的方法很多，综合如下：一般每周一次，个别的每周2～3次或每两周一次，每次“A”点剂量在300～1000cGy之间，“A”点每周剂量一般均在1000cGy之内。整个疗程腔内照射的“A”点总量因体外照射方法和剂量的不同而异，一般体外照射与腔内照射给“A”点剂量的总和为7000cGy左右。
3.化疗 宫颈癌化疗适用于晚期转移、治疗后未控或复发癌、新辅助化疗及与放疗同步的放化疗。宫颈癌化疗常用药物顺铂、卡铂、紫杉醇类、异环磷酰胺、环磷酰胺、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、多柔比星、博莱霉素、长春碱类等。在这些化疗药物中，顺铂是治疗宫颈癌有效的常用药物。近年试用于宫颈癌化疗，并初步取得较好效果的新药有异环磷酰胺、紫杉醇类、长春瑞滨、吉西他滨等。化疗常常两药联合方案，常用的化疗方案如下。
（1）PF方案
DDP 100mg/m2静脉注射，第1天；
5-FU 1000mg/m2静脉注射，第1～5天；
每3周重复。
（2）PI方案
DDP 50mg/m2静脉注射，第1天；
IF0 5000mg/m2静脉滴注（24小时），第1～5天；
同时给予美司钠，每3周重复，最多6周期。
（3）TP方案
TAX 135mg/m2静脉滴注（3小时），第1天；
DDP 50～75mg/m2静脉注射，第2天；
每3周重复。
4.同步放化疗（chemoradiotherapy）即放疗与化疗同时进行。该方法除具有放疗前化疗的优点外，还具有不延长总治疗疗程的优点，这可能更有助于提高局部癌肿控制率并减少远处转移的危险。研究发现，除顺铂和羟基脲之外，氟尿嘧啶、紫杉醇和吉西他滨等细胞毒类化疗药物具有放射增敏作用，或与放射治疗同时应用可产生较好的协同作用。研究结果显示，在放射治疗同时应用以顺铂为基础的化疗可以提高子宫颈癌总的生存率13%～19%。这些试验的对象包括进行接受放射治疗的子宫颈癌IB2至ⅣA期（FIGO）及手术时发现有预后不良因素（盆腔淋巴结转移，旁组织侵犯或手术边缘阳性）的I期至Ⅱa期（FIGO）的子宫颈癌患者。结果表明，以顺铂为基础的化疗与放射治疗同时进行，可以显著提高子宫颈癌病人的生存率，而且使死亡率降低30%～50%。以顺铂为基础的化疗与放射治疗同时治疗的疗效优于以羟基脲为基础的化疗。目前，以铂类为基础的化疗与放疗同时进行治疗的技术已成为中晚期宫颈癌治疗的标准治疗方法。然而，放化疗治疗方案中的最佳化疗方案尚在研究探索中。目前常用放化疗方案如下：
（1）DDP单药物化疗+放疗
DDP 20～40mg/m2静脉注射，每周给药一次，与放疗同时进行，共用6周。
（2）DF方案化疗+放疗
DDP 75mg/m2静脉注射（4小时），第1天；
5-FU 4000mg/m2静脉注射持续96小时；
放疗第1天同时开始化疗，每3周重复，共化疗2个周期。
十、预 后
宫颈癌的预后相对较好，5年存活率60%左右。临床分期、肿瘤分级、病理类型和淋巴结转移是影响宫颈癌预后的重要因素。另外，肿瘤体积大小、宫颈间质浸润深度、淋巴血管间隙受侵及手术标本切缘不净、年龄等也与预后有关。
十一、预 防
宫颈癌的预防分为一级预防和二级预防。其中一级预防因可以通过提倡晚婚、计划生育、加强性道德及性卫生教育等。近来研究表明HPV疫苗可预防宫颈癌的发生。二级预防：在人群中对已婚妇女进行定期普查，发现癌前病变及早期癌，给予诊断及治疗。
十二、随 访
随访时间每月1次，每2月1次，每3个月1次，各连续3次；继后每半年1次，连续7次；再继后每年1次，应长期随诊。如在随诊间隔期出现任何不适，应及时就诊。随诊时必须进行妇科检查及直肠指检。疑放射性直肠炎或放射性膀胱炎时，慎行直肠活检和膀胱活检，以避免发生直肠阴道瘘和膀胱阴道瘘。
（金 琳 樊秦娥）