三、研究思路
(一)评价依据
依据GB/T 16886系列标准进行评价，可参照国家药品监督管理局发布的医疗器械生物学评价系列指导原则。
(二)评价过程
按照《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》(GB/T 16886.1)中系统方法框图(图1-3)进行生物相容性评价。生物相容性评价是对医疗器械终产品进行评价，因此，不仅需要评价器械中所使用的材料，还需评价生产工艺、制造方法(包括灭菌工艺)以及过程中使用的加工助剂的任何残留物。重点关注以下几个方面：
1.医疗器械所用材料及与人体的接触情况描述 医疗器械所用材料的描述应包括医疗器械制造材料的所有有用信息，如每项组件材料的化学配方，包括黏合剂、已知和疑似杂质、与加工相关的成分。
与人体的接触情况描述应包括临床使用中预期的解剖位置、预期使用人群、与人体接触的性质、程度、频次、时间和条件。医疗器械与人体的接触情况是选择生物相容性评价终点(表1-4)的重要依据。
图1-3 医疗器械生物学评价的系统方法框图(来源于GB/T 16886.1—2011)
表1-4 医疗器械生物相容性评价终点
续表
注：①X代表GB/T16886.1—2011推荐考虑的终点*。②O代表额外推荐考虑的终点*。③*代表应在生物学安全性评价中，利用现有数据、通过额外特定终点试验或针对为何无须对终点进行额外评价的原理来解决所有X和O。④+代表的组织包括组织液和皮下间隙。⑤^适用于所有在体外循环中使用的器械。⑥#表示对于新材料、已知具有生殖或发育毒性的材料、具有相关目标人群(如孕期妇女)的器械和器械材料在生殖器官中有局部暴露的可能性的器械，应评价生殖和发育毒性。⑦@代表持续与组织接触的预期可降解的任何器械、器械组件或材料应提供降解信息。
2.材料表征 医疗器械潜在的生物学风险不仅包括化学毒性，也包括可能造成不良组织反应的物理特性。因此，生物相容性评价过程中，材料表征是至关重要的一步。医疗器械所需的物理或化学表征程度取决于对材料配方的了解程度、存在的非临床和临床安全性及毒理学数据，以及医疗器械与人体接触的性质和持续时间。
材料表征的目的是获取材料的成分信息，获取途径可考虑以下几方面：①公认的材料化学名称；②材料理化特性信息；③从材料的供应方获取材料的成分信息；④从医疗器械的加工方获取加工助剂的成分信息；⑤化学分析；⑥有关标准或产品技术要求。需要注意的是，对于新材料和新化学物，宜开展定性和定量分析或测量。
3.与已上市产品的等同性比较 与已上市产品进行等同性比较的目的，是期望证明该产品与上市产品具有相同的生物相容性，从而确定是否可以简化或免除该产品的生物相容性评价和(或)试验。
医疗器械的材料和用途对其生物相容性起决定性作用，若能证明拟注册产品所用材料及预期用途与已上市产品具有等同性，同时能提供两者的生产过程(加工过程、灭菌过程、包装等)可能引入的灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物基本等同的证据，以此表明与已上市产品具有基本相同的生物安全保证水平。
图1-3中所示与同类产品、材料、生产过程进行等同性比较，不是简单比较两种材料是否完全等同，而应当从毒理学研究等同性进行比较。与同类产品材料比较的原则是，所选用材料和生产过程中引入物质的毒理学研究结果或生物相容性不低于同类临床可接受材料标准。
4.选择或放弃生物学试验的理由和论证 如何准确运用图1-3所示的评价程序，来确定拟注册产品是否需要进行生物学试验，是大家关心的话题。为减少不必要的试验(包括动物研究)，注册申请人可在生物相容性评价时充分考虑现有数据和信息。(https://www.daowen.com)
(1)已获得医疗器械注册证的产品：注册申请人应在其风险评定中明确如何利用已获得医疗器械注册证的器械来识别潜在风险和(或)消减所识别出的风险。当参考已获得医疗器械注册证的产品时，需明确医疗器械注册证编号以及相关的试验报告、数据或参考文献(如适用)等，并将所申报医疗器械材料与已获得医疗器械注册证的产品材料进行详细比较。
(2)医疗器械标准：针对特定医疗器械类型或材料的标准在风险评定方面是有用的；但是，采用标准的程度可能取决于标准的特异性和(或)材料的特征。在理想情况下，标准应具有足够特异性，才能够提供与材料风险相关的有用信息。规定了基本材料成分的标准可以作为风险评定材料表征的起点。当生产和加工过程可能对终产品的材料产生影响时，使用该标准的材料不足以识别由该材料制成终产品的生物学风险。
(3)文献和其他公开信息：注册申请人应回顾相关的毒性方面的文献和其他公共信息，以评价其医疗器械制造所用材料的毒性风险。如果无法获取用于对化学物质安全性进行评价的数据，则可利用毒理学关注阈值(TTC)来评价部分生物相容性评价终点。注册申请人还需通过回顾可用文献和其他公共信息，识别出与器械使用相关的特殊风险和可能的风险消减措施。
(4)临床经验：在器械的总体受益-风险评价时需考虑临床经验，进而决定是否需要进行额外试验。医疗器械/材料的临床经验数据(如果有)主要来自于：①国内外与该医疗器械/材料相关的临床研究报道；②该医疗器械在上市前按《医疗器械临床试验质量管理规范》开展的医疗器械临床研究；③该医疗器械上市后从临床中获取的数据，包括医疗器械不良事件。
(5)动物研究经验：医疗器械最终产品的体内动物研究数据可用于替代一些生物相容性试验。如果研究旨在包括对生物相容性终点进行评价，可使用动物模型进行试验。
5.生物学评价终点 注册申请人在选择生物学试验时，应综合考虑器械/组件所用材料、工艺，及其与人体接触的性质、程度、频次和时间等因素，来选择生物学评价的终点。具体可参考前文表1-4。该表中包含的生物学评价终点不可能与所有器械相关，因此仅为选择合适的生物学评价终点提供一个参考框架，并非规定生物学试验的清单。
如果器械具有多种接触类型，如经导管植入器械、组合器械包类产品等，注册申请人需对器械所识别处的每种接触类型进行评价，必要时对每种接触类型分别开展生物学试验。
注意事项：
1.GB/T 16886系列标准不期望硬性规定一套试验方法，包括合格/不合格准则，避免可能使新医疗器械的开发和应用受到不必要的限制；可能对医疗器械的使用产生虚假的安全感。因此，在一些被证明是特殊应用的情况下，生产或使用领域的专家可以在具体的产品技术要求中建立特殊的试验和指标。
2.生物学试验应在无菌(若适用)的最终产品上，或取自最终产品上有代表性的样品上，或与最终产品同样方式加工(灭菌)的材料上进行。
3.选择生物学试验程序应考虑以下几方面内容。①该器械在正常预期使用中与人体接触的性质、程度、时间、频次和条件；②最终产品的化学和物理性质；③最终产品配方中化学物的毒理学活性；④器械表面积与接受者身体大小的关系；⑤已有文献、经验或非临床方面的信息；⑥试验的灵敏性及特异性。
4.如果是制备器械的浸提液，试验浸提液宜与最终产品的性质和使用及试验方法预测性(如试验目的、原理、灵敏性和特异性等)相适应。(以国家药监局济南医疗器械质量监督检验中心的生物学试验方案为例，见附件1-1。)
6.形成生物相容性评价报告 按照GB/T 16886.1的要求，生物相容性评价报告至少应包括以下7个方面的内容。
(1)医疗器械生物相容性评价的策略和程序内容。
(2)确定材料和预期目的在风险管理计划范畴内的可接受性准则。(3)材料表征的适当性。
(4)选择和(或)豁免生物学试验的理由和论证。
(5)已有数据和试验结果的解释。
(6)完成生物相容性评价所需的其他数据。
(7)医疗器械总体生物学安全性的结论。