体外诊断试剂临床评价
(一)临床评价路径
体外诊断试剂临床评价分为免于临床试验的临床评价和开展临床试验的临床评价。列入《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》(以下简称《免临床IVD目录》)的产品注册可免于进行临床试验；校准品、质控品不需要提供临床试验资料；其他情形需开展临床试验。
(二)临床评价要求
1.免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价要求 《免临床IVD目录》由国家药品监督管理局制定、调整并公布。《免临床IVD目录》规定了可免于进行临床试验的体外诊断试剂的产品类别、产品名称和产品描述。
(1)基本要求：免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价由注册申请人自行或委托其他机构或实验室在中国境内完成，试验过程由注册申请人进行管理，试验数据的真实性由注册申请人负责。注册申请人应当根据申报产品的具体情况建立适应的评价方法，充分考虑产品的预期用途，开展具有针对性的评价研究，可以选择以下2种评价途径之一。
1)与境内已上市同类产品进行比较研究试验，证明两者具有等效性。应选择目前临床普遍认为质量较好的产品作为对比试剂，同时应充分了解对比试剂的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，应提供已上市产品的境内注册信息及说明书。
2)与参考方法进行比较研究试验，考察待评价试剂与参考方法的符合率或一致性。应选择参考实验室进行研究，参考实验室应具有中国合格评定国家认可委员会(China National Accrediation Service for Conformity Assessment，CNAS)认可的相关检测资质。
(2)试验方法及试验要点：对样本的选择需涵盖预期用途及干扰因素，可溯源，样本应能够充分评价产品临床使用的安全性、有效性。
样本数量应符合统计学要求，定量产品可选择总样本量不少于40例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行双份测定的方式，其中参考区间以外样本应不少于50%；亦可选择总样本量不少于100例并分别采用待评价试剂和对比试剂/参考方法进行单次测定的方式。必须注意的是，定量产品应注重医学决定水平量值附近样本的选择，并涵盖检测范围。定性产品应满足至少50例阳性样本及50例阴性样本，定性产品需注重阳性判断值附近样本的选择。如有需要，应当适当扩大样本量进行评价。
评价用的样本类型应与注册申请保持一致。对于不具有可比性的不同样本类型，如血液样本和尿液样本，应分别进行符合统计学意义数量的评估。对于具有可比性的不同样本类型，如血清和血浆样本，可在分析性能评估中对样本适用性进行研究，或在临床评价中对每种样本类型分别进行符合统计学意义数量的评估。
试验要点：应采用盲法进行评价，且待评价试剂和对比试剂/参考方法应平行操作，整个试验应有内部质量控制。建议定量产品试验检测周期至少5天，定性产品试验检测周期为10～20天，以客观反映实际情况。必要时应扩大样本量和延长实验时间保证临床评价的充分性。
(3)临床评价报告要求：应对产品的临床性能评价结果进行总结，形成临床评价报告，并作为临床评价资料在注册时提交。其他临床评价相关资料如试验方案、原始记录等由注册申请人保管。具体参照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求(试行)》(2017年第179号)进行撰写。
总体来说，临床评价报告应对试验设计、试验实施情况和数据分析方法等进行清晰的描述。除临床评价报告外，对拟申报产品临床性能进行评价的相关文献，可作为补充临床评价资料提交。
注意事项：以下情形严格按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求进行临床试验。
1.由于方法学更新、产品设计更新等原因无法满足反应原理明确、设计定型、生产工艺成熟的要求；
2.《体外诊断试剂子目录》中的产品改变常规预期用途的；
3.预期用于患者自测或新生儿检测相关的体外诊断试剂。
2.临床试验要求 未列入《免临床IVD目录》的二类和三类体外诊断试剂需进行临床试验。
体外诊断试剂临床试验是指在相应的临床环境中，对待评价体外诊断试剂的临床性能进行确认的研究过程，应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》。注册申请人应在符合要求的临床试验机构，在满足产品临床试验最低样本量要求的前提下，根据待评价试剂临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品安全性和有效性的重要依据。
(1)基本原则：
1)基本要求：临床试验必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，且临床前研究结果支持进行临床试验。(https://www.daowen.com)
2)机构及人员要求：第三类体外诊断试剂应当在不少于3家(含3家)、第二类体外诊断试剂应当在不少于2家(含2家)的临床试验机构按照有关规定开展临床试验。体外诊断试剂的临床试验机构应已在医疗器械临床试验机构备案管理信息系统中备案。
根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须配备相适应的专业技术人员及仪器设备，够确保该项试验的实施。注册申请人应与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按临床试验方案组织制定标准操作规程。
试验开展前由注册申请人或医药研发合同外包服务机构(CRO，若有)负责召集牵头单位和各分中心进行项目启动会，对方案、操作规程以及相关法规进行培训，确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并促进各研究者之间的沟通。在临床试验开始前，注册申请人应与各临床试验参与团队进行临床预试验，使其熟悉仪器操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。
在临床试验过程中，注册申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员(或知识)，以保证临床试验科学、合理地开展。
(2)临床试验设计：应按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案，临床方案的内容至少应包括产品的一般信息、临床试验的背景资料、试验目的、试验设计、评价方法、统计方法、对临床试验方案修正的规定、临床试验涉及的伦理问题和说明、知情同意书(如有)、数据处理与记录保存及其他需要说明的内容。
体外诊断试剂临床试验设计与产品预期用途、适应证、适用人群(目标人群)、被测物特点、检测样本类型、产品使用方法(如使用者)和检测结果报告方式(如定性或定量等)等直接相关。临床试验结论应能够证明产品的临床性能满足预期用途的要求，并支持说明书中所描述的相关内容。试验设计中需明确临床试验的对比方法、样本入组和(或)排除标准以及临床评价指标等，并根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。
(3)临床试验基本流程：临床试验机构的筛选、临床方案的商讨及确定→机构立项、伦理审查→协议签订→临床备案→临床试验启动培训及临床预试验→临床试验实施→临床试验结题、关闭。
(4)临床试验报告：临床试验报告是对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。
注册申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。临床试验报告的格式及内容参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。体外诊断试剂临床试验报告的内容如下：
1)基本信息：申报产品名称、注册申请人名称及联系方式、试验时间及地点等。
2)试验设计：详细说明选择的对比试剂/方法、试验样本入组和排除标准、样本量要求、设盲要求、统计分析方法的选择等内容。
3)试验实施情况：具体包括以下内容。①样本选择情况：说明样本例数、样本分布等；样本例数应详细说明计算方法及依据。②临床评价所用产品信息：说明评价用试剂、对比试剂/方法、配合使用的其他试剂/仪器的产品名称、生产企业、规格/型号、批号等。③试验过程描述：描述整个试验的流程。④试验管理：介绍参加临床评价的人员、质量控制情况、数据管理、出现的问题及处理措施。⑤数据分析及评价结果总结：根据临床评价方案确定的统计方法对检测数据进行统计分析，对产品的临床性能进行评价。⑥评价数据表：对入组样品的情况进行汇总描述，可以附件的形式进行。其内容应包括可溯源样本编号、样本基本信息、样本类型、评价用试剂和对比试剂/方法检测结果、样本临床背景信息或临床诊断信息(如适用)等。
注意事项：
1.执行的临床试验方案、知情同意书版本应与伦理审查和备案的版本一致。临床试验方案一经确定不得随意改动，如确需修改，应再次提请伦理委员会批准或及时报告伦理委员会备案。方案中应明确说明方案修订、试验中止等异常情况的处理方式和要求。
2.临床试验过程中需确保试验用试剂与试验用样本的运输/条件、储存时间、有效期等符合要求；原始记录(包括试剂和样本的来源、转运、接收、储存、分发、使用、回收与销毁等)应真实、可追溯，任何过程中出现异常情况或与规定条件偏离的要有处置记录。
如临床试验过程中，涉及外送样本委托测试或第三方复核测试(统称为委托测试)的，应有相关委托协议，医疗机构应对测试结果进行认可。注册申请人直接委托的测试结果不得作为临床试验数据提交。
3.涉及人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境的生物样本按照相关部委批件审批内容处置，可参考《人类遗传资源管理条例》的要求。
4.临床试验有关的实验室检测正常值范围由实验负责人/PI签名确认，收集齐全并及时更新。
5.病例筛选入选记录及病例鉴认文件(如适用)中筛选、入选和完成例数需与临床试验报告中信息相符，病例筛选入选记录及受试者鉴认文件(如适用)可以溯源，并且具有关联性。
6.注意临床试验用样本是否重复使用，如有，应提供相应说明。
7.临床试验数据应从临床试验的源文件和试验记录中获得，确保数据准确、完整。