四、常见问题
(一)注册
1.申请表
问题：申请表的填写有何要求？网上填报错误可以修改吗？
解答：医疗器械注册为申请的行政许可事项，“申请表”非常重要，其内容应与其他资料中相关内容保持一致，且须在药品监督管理部门注册管理信息系统中填写打印。如第三类医疗器械注册须登陆“医疗器械注册管理信息系统”，完成用户注册、填写“申请表”并成功提交后，打印纸质版，随其他资料一并报送受理中心。系统自动生成的“申请表”往往带有标识，如预受理号或核对码等，具体形式因各药品监督管理部门的要求不同而异。用A4纸打印。
2.分析性能评估资料
问题1：进行分析性能评估的产品需满足什么条件？是否可采用研发样品？
解答：分析性能评估所使用的产品，应当是在产品主要原材料和生产工艺确定后，在有效质量管理体系下生产的产品，能够代表量产产品的安全有效性。
问题2：分析性能评估是否按照行业标准进行即可？
解答：分析性能评估是研究资料，是制定产品技术要求的依据和基础，与产品检验的试验方式可能不一样。如关于线性范围，分析性能评估资料可以是对线性范围进行研究，确定产品的线性范围，而行业标准中的方法则是对宣称的线性范围进行检测和验证。
问题3：体外诊断试剂如包含不同的适用机型、不同包装规格，是否不同适用机型、不同包装规格均需要进行分析性能评估？
解答：体外诊断试剂如适用多个适用机型或包含不同包装规格，注册申请人需在不同适用机型上进行分析性能评估研究，并在产品说明书适用机型项中明确经验证的不同适用机型；若含不同包装规格，需确认不同包装规格之间是否存在差异。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需对每个包装规格产品进行全性能分析性能评估研究。如不同包装规格不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的依据。
3.临床评价资料
常见问题如下：
问题1：体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题有哪些？
解答：
(1)关于病例入组要求。临床样本应按照临床试验方案进行入组，所有入组病例应唯一且可溯源，临床样本应尽可能使用前瞻性样本，如有必要可使用部分回顾性样本，病例应均能溯源，并建议在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。
(2)关于总体样本例数要求。临床样本的总体例数在符合《体外诊断试剂临床试验指导原则》最低样本量要求的前提下，应符合统计学要求。同时，应及时关注国家药品监督管理局、各省药品监督管理局相关机构网站发布的审评技术指导原则，查看对产品临床研究的样本是否有新的要求。
(3)关于联检产品样本例数的要求。对于多联检产品，其临床样本应能够满足每项待测物的总样本数均符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，且样本分布合理，能够对该项检测进行统计分析并验证其临床性能。
(4)关于多位点基因突变检测产品样本例数要求。对于多位点基因突变检测的产品，其临床总样本例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，其中每个型别阳性样本、阴性样本例数均应具有统计学意义，应能充分验证各型别检测的临床性能。对于其中临床罕见型别，其临床样本中阳性样本可酌情减少，但应确保一定例数进行较充分的临床性能验证。
(5)关于罕见病检测的体外诊断试剂的临床减免。用于罕见病检测的体外诊断试剂产品，临床阳性样本可酌情减免，临床总阳性样本数应具有统计学意义(必要时提前咨询相关专家)。
(6)关于临床样本类型的要求。样本类型应与说明书声称一致，对于不同样本类型的情况，如果不同样本类型具有可比性，如血清、血浆，应以一种样本类型为主。样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求进行临床试验，同时增加其他类型样本与上述样本对比的临床试验，比对样本例数应满足第三类产品至少为200例、第二类产品至少为100例的要求，并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验。如不同的样本类型不具有可比性，每一种样本类型样本量需满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求。
(7)关于临床样本采集、处理、保存的要求。临床样本的采集、处理、保存和提取等应同时满足申报产品说明书、对比试剂说明书(如适用)及第三方试剂说明书(如适用)的相关要求。
总体而言，不同类别或同类别的不同体外诊断试剂的临床试验对样本的要求不同，需要在试验设计方案阶段重点考虑，可关注国家药品监督管理局发布的产品注册技术审查指导原则，如《流行性感冒病毒核酸检测试剂注册申报资料指导原则》《乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸定量检测试剂注册技术审查指导原则》《丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂技术审查指导原则》《结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册技术审查指导原则》《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床研究注册技术审查指导原则》等，指导原则中对样本类型、阳性样本数量、样本基因型别等均做了明确要求。
问题2：体外诊断试剂临床试验中，如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研兖，是否可以委托检验？
解答：对于临床试验机构可能不具备相关检测条件的情况，临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。需要提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量，需要保留样本运送记录和凭证。
问题3：体外诊断试剂临床试验检测结果不一致的样本应怎样确认？
解答：临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定；如无须复核，应详细说明理由。实验过程使用的样本数量和体积需要有记录。
问题4：体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本？
解答：原则上，临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致，如临床使用状态为新鲜采集后检测，则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程(如一定条件下冻存)，且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。需要详细记录样本的保存期限和条件。
问题5：进行体外诊断试剂临床试验时，各临床试验机构间应如何分配样本？
解答：第二类和第三类体外诊断试剂临床试验应分别选择至少两家和三家临床试验机构开展。机构间的样本(含各机构整体样本量和病例)分布应适度均衡，且阴性和阳性样本分别应满足统计学要求。指导原则中有特殊要求的情况按照指导原则执行。不同样本类型的对比试验等按照法规要求需在至少两家机构完成的，机构间样本分布也应均衡。样本分配方案要在设定的临床试验方案中提现。
问题6：多项联检产品、多位点基因突变检测产品的临床注意事项有哪些？
解答：对于多项联检产品、多位点基因突变检测的产品，应能充分验证各项待测物、各突变位点检测的临床性能，以及联合检测的临床意义。受益比是否可接受，并确定产品的适用人群及适应证。对于多项联检产品、多位点基因突变检测的产品，应能充分验证各项待测物、各突变位点检测的临床性能，以及联合检测的临床意义。
问题7：遇到试剂临床试验时配套仪器未上市的情况应如何进行说明？
解答：试剂临床试验时如其配套仪器尚未上市，可以作为试验用配套仪器一同进行临床试验。但同步开展试验应注意试剂和仪器注册申报临床评价资料要求及临床试验具体要求的差异。
问题8：临床数据统计注意事项有哪些？
解答：不同样本类型分别统计，多项联检、多基因型联检，不同检测项目/基因型分别统计，检测范围较宽时分段统计(如必要)，不同人群分层统计(如必要)，基因型分别统计，检测范围较宽时分段统计(如必要)，不同人群分层统计(如必要)。
问题9：临床试验试剂批次的问题有哪些？
解答：临床试验中试验用体外诊断试剂与注册检测用体外诊断试剂可以为不同批次；整个临床试验过程中试验用体外诊断试剂可以为不同的批次。临床使用的体外诊断试剂均应在符合医疗器械生产质量管理体系要求的条件下生产，且必须自检合格后才能用于临床试验。
4.产品注册检验报告
问题：国家参考品发布和更新后，不同注册阶段的试剂检验应如何执行？
解答：体外诊断试剂产品注册申报和延续注册时，如有适用的国家标准品、参考品发布或者更新的(以国家标准品、参考品公开的说明书为依据，判断其对产品的适用性)，均应符合国家参考品要求。其中，产品注册申报时，如检验收样日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行注册检验或委托检验并符合其要求；延续注册时，如延续申请受理日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行自检或委托检验并符合其要求。如产品已获得医疗器械注册证，亦可通过许可事项变更申请形式，修订产品技术要求中对新发布的国家标准品、参考品的符合性要求，提交产品符合国家标准品、参考品的自检报告或委托检验报告。
5.产品说明书
问题1：体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更？
解答：体外诊断试剂产品说明书的内容变化包括两种情况：信息性内容的文字性变化和其他内容变化。
(1)信息性内容的文字性变化：依据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》(食药监办械管2016117号)，信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改，具体内容包括【基本信息】项目中体外诊断试剂的注册人或者生产企业联系方式、售后服务单位名称及联系方式、生产许可证编号或者生产备案凭证编号的变化、进口体外诊断试剂代理人联系方式的变化。
(2)其他内容变化：如为注册证附件，体外诊断试剂说明书的内容应视为注册证载明内容，除上述信息性内容，其他内容变化应通过许可事项变更申请进修改。说明书更改告知不适用于体外诊断试剂。
(二)注册变更
问题1：体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规应如何理解？
解答：许可事项变更仅针对注册证及其附件载明内容，即产品技术要求附录中明确载明的主要原材料供应商的变更。未在注册证及其附件内容中载明的主要原材料供应商的变更，如第二类体外诊断试剂的产品技术要求无附件的情形，注册人应在产品主要原材料供应商发生变化时自行对变更情形进行研究及质量控制，无须申报许可事项变更。
“抗原、抗体等主要原材料供应商变更的”情形，仅限于主要原材料的供应商变更，主要原材料自身发生变化的，如抗体本身发生变化等情形，均不属于变更事项。
问题2：注册变更中的临床试验设计注意事项有哪些？
解答：变更事项相关的临床试验，涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，最低样本量要求：三类至少200例，二类至少100例，并至少由2家机构(含2家)临床试验机构开展临床试验。抗原、抗体等主要原材料供应商变更、阳性判断值或参考区间变化、增加临床适应证等变更事项，应根据具体情况，酌情增加总样本数。
附件2-5
一、体外诊断试剂说明书格式
××××(产品通用名称)说明书
【产品名称】
【包装规格】
【预期用途】
【检验原理】
【主要组成成分】
【储存条件及有效期】
【适用仪器】
【样本要求】
【检验方法】
【阳性判断值或者参考区间】
【检验结果的解释】
【检验方法的局限性】
【产品性能指标】
【注意事项】
【标识的解释】
【参考文献】
【基本信息】
【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】(或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】)
【说明书核准及修改日期】
以上项目如对于某些产品不适用，说明书中可以缺省。
二、各项内容撰写的说明
产品说明书内容原则上应全部使用中文进行表述；如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明；对于确实无适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写表示。
【产品名称】
1.通用名称 通用名称应当按照《体外诊断试剂注册管理办法》规定的命名原则进行命名，可适当参考相关“分类目录”和(或)国家标准及行业标准。除特殊用途产品可在通用名称中注明样本类型外，其余产品的通用名称中均不应当出现样本类型、定性/定量等内容。(https://www.daowen.com)
2.英文名称。
【包装规格】注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××人份/盒、××mL，除国际通用计量单位外，其余内容均应采用中文进行表述。如产品有不同组分，可以写明组分名称。如有货号，可增加货号信息。
【预期用途】第一段内容详细说明产品的预期用途，如定性或定量检测、自测、确认等，样本类型和被测物等，具体表述形式根据产品特点做适当调整。若样本来源于特殊受试人群，如孕妇、新生儿等，应当予以注明。第二段内容说明与预期用途相关的临床适应证及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。
【检验原理】详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。
【主要组成成分】
1.对于产品中包含的试剂组分
(1)说明名称、数量及在反应体系中的比例或浓度，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、活性及其他特性。
(2)对于多组分试剂盒，应明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。
(3)如盒中包含耗材，应列明耗材名称、数量等信息，如塑料滴管、封板膜、自封袋等。
2.对于产品中不包含但对该试验必需的试剂组分 说明书中应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息。
3.对于校准品和质控品
(1)说明主要组成成分及其生物学来源。
(2)注明校准品的定值及其溯源性。
(3)注明质控品的靶值范围。如靶值范围为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单。
【储存条件及有效期】
1.说明产品的储存条件 如2℃～8℃、-18℃以下、避免/禁止冷冻等。其他影响稳定性的条件，如光线、湿度等也必须说明。如果打开包装后产品或组分的稳定性不同于原包装产品，则打开包装后产品或组分的储存条件也必须注明。
2.有效期 说明在储存条件下的有效期。如果打开包装后产品或组分的稳定性不同于原包装产品，打开包装后产品或组分的有效期也必须注明。
3.其他 如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。
【适用仪器】说明可适用的仪器及型号，并提供与仪器有关的信息以便用户能够正确选择使用。
【样本要求】应在以下几方面进行说明：
1.适用的样本类型。
2.在样本收集过程中的特别注意事项。
3.为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。
4.已知的干扰物。
5.能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。
【检验方法】为保证试验的正确进行，应在以下几方面对试验的每一步进行详细说明：
1.试剂配制 各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。
2.必须满足的试验条件 如p H、温度、每一步试验所需的时间、波长、最终反应产物的稳定性等。试验过程中必须注意的事项。
3.校准程序(如果需要) 校准品的准备和使用，校准曲线的绘制方法。
4.质量控制程序 质控品的使用、质量控制方法。
5.试验结果的计算或读取 包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。
【阳性判断值或者参考区间】说明阳性判断值或者参考区间，并简要说明阳性判断值或者参考区间的确定方法。
【检验结果的解释】说明可能对试验结果产生影响的因素；说明在何种情况下需要进行确认试验。
【检验方法的局限性】说明该检验方法的局限性。
【产品性能指标】说明该产品的主要性能指标。
【注意事项】注明必要的注意事项，如本品仅用于体外诊断等。如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。
【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。
【参考文献】注明引用的参考文献。
【基本信息】
1.境内体外诊断试剂
(1)注册人(或者备案人)与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：
注册人(或者备案人)/生产企业名称
住所
联系方式
售后服务单位名称
联系方式
生产地址
生产许可证编号或者生产备案凭证编号
(2)委托生产的按照以下格式标注基本信息：
注册人(或者备案人)名称
住所
联系方式
售后服务单位名称
联系方式
受托企业的名称
住所
生产地址
生产许可证编号或者生产备案凭证编号
2.进口体外诊断试剂按照以下格式标注基本信息：
注册人(或者备案人)/生产企业名称
住所
生产地址
联系方式
售后服务单位名称
联系方式
代理人的名称
住所
联系方式
【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】(或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】)注明该产品的注册证编号或者备案凭证编号。
【说明书核准日期及修改日期】注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。
附件2-6
符合性声明
致××药品监督管理局：
我们，××(注册申请人/注册人)作为注册人在此声明，本次申报的××产品符合《体外诊断试剂注册管理办法》和相关法规的要求；符合《医疗器械分类规则》有关分类的要求。
我们特此声明产品符合现行国家标准、行业标准。标准如下：
1.……
2.……
我们在此声明所有提交给××药品监督管理局用于××的文件均真实、有效，并无任何故意的遗漏和隐瞒。
我们对产品以及文件真实性负有法律责任。
××××(企业)