二、研究思路
(一)无源医疗器械
1.研究依据参考 无源植入性医疗器械货架有效期研究可参照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》进行，对无菌医疗器械的包装老化，可参考《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》(YY/T 0681.1—2018)。本节主要对无源植入性医疗器械货架有效期进行阐述，其他无源医疗器械可参考。
2.影响因素 影响医疗器械货架有效期的主要因素包括外部因素和内部因素。外部因素是指非医疗器械自身的影响因素，内部因素是指由医疗器械自身产生的影响因素。具体内容如图1-7所示。
内部因素和外部因素可能不同程度地影响产品性能，从而导致医疗器械产品失效。由于影响因素多样，注册申请人难以研究所有影响因素，但需尽可能进行有效控制，将其对医疗器械性能造成的影响降至最低。
3.验证方法 注册申请人设定货架有效期时需从包装材料、产品原材料或组件及生产工艺等方面进行全面评估，根据评估结果设计医疗器械的货架有效期验证方案。如验证结果不能被接受，则需对产品进行改进，改进后重新进行验证。医疗器械货架有效期的验证通常可采用加速稳定性试验和实时稳定性试验。
注意事项：部分医疗器械不适合采用遵循阿伦尼乌斯(Arrhenius)反应速率函数基础上进行的加速稳定性试验。如：当医疗器械产品的原材料或组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不宜采用加速稳定性试验推导其货架寿命。
(1)加速稳定性试验：加速稳定性试验设计是基于假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿伦尼乌斯反应速率函数规则。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低遵循以下公式：
图1-7 影响因素分析
式中，r为反应进行的速率；A为材料的常数(频率因子)；φ为表观活化能(eV)；k为波尔兹曼常数(0.8617×10-4 eV/K)；t为绝对温度。
大量化学反应的研究结果表明，温度升高或降低10℃会导致化学反应速率增加一倍或减半。因此，可根据阿伦尼乌斯反应速率函数建立加速老化简化公式：
式中，AAT为加速老化时间；RT为实时老化时间；Q 10为温度升高或降低10℃的老化系数；T AA为加速老化温度；T RT：正常储存条件下温度。其中，Q 10一般设定为2，加速老化温度一般不应超过60℃。当生产企业对医疗器械和包装材料的评估资料不齐备时，Q 10可保守设定为1.8。如生产企业在加速稳定性试验中设定的Q 10大于2，则应同时提供详细的相关研究资料。
需要注意的是，当医疗器械的原材料或组件易在高温情况下出现退化或损坏时，需考虑加速老化试验方法的适用性，或选择更为适当的老化温度。
(2)实时稳定性试验：实时稳定性试验是将产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。进行实时稳定性试验时，注册申请人应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在给定的试验条件下储存。在设定的时间间隔内定期对产品进行监测。
在境内销售使用的产品，需考虑我国不同区域、不同季节的气候条件，一般实时稳定性试验设定的温度、湿度分别为：25℃±2℃，60%±10%。
注意事项：医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验最好同时进行。加速稳定性试验多用于考察评估产品稳定性及预测产品货架寿命，实时稳定性试验结果才是验证产品货架寿命的直接证据。当两项试验结果不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
4.验证试验检测/评价项目 进行加速稳定性试验和实时稳定性试验时，注册申请人均需在试验方案中明确检测项目、确定检测方法及判定标准。检测项目包括产品的性能检测和包装系统的性能检测。产品性能检测主要考虑与医疗器械货架有效期相关的物理、化学检测项目，涉及生物相容性改变的情形，需进行生物学评价。包装系统的性能检测包括包装完整性、包装强度和微生物屏障等性能检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。关于包装系统性能检测详见本章第六节“包装研究”相关内容。
5.货架有效期验证资料内容
(1)申请注册产品货架有效期相关的基本信息，应阐述医疗器械的原材料或组件、使用的包装材料、生产工艺、灭菌方法(如涉及)、所需的储存运输条件等。
(2)该医疗器械货架有效期验证过程中对相关影响因素的评估报告，应明确主要影响因素。
(3)实时稳定性试验的试验方案和试验报告，应包含试验方案中规定的检测项目、检测判定标准、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料。
(4)如适用，可提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告，应包含加速稳定性试验的试验方案中规定的检测项目、检测判定标准、加速老化参数、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料。
(5)包装工艺验证报告及包装、密封设备的详细介绍。
(6)其他相关支持性资料。
(二)有源医疗器械
1.研究参考依据 有源医疗器械使用期限验证应当按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》进行研究。
2.评价方式 注册申请人应结合产品的工作原理、临床用途、预期使用环境等因素综合考虑，常见确定有源医疗器械的使用期限方式有如下两种：
(1)根据研究或既往经验预先设定使用期限，并通过一种或多种方法验证预先设定值的合理性。
(2)直接通过一种或多种方法进行确定，不预先设定产品使用期限。
3.评价路径 常用的评价路径分为两种。
(1)对产品整机进行验证：通过产品预评价或既往经验，结合产品临床使用的频率和强度、使用环境等因素，直接进行整机的实时或者加速老化试验等。如：电子血压计预期使用寿命为10000次，则效期验证时，可在模拟使用环境条件下，将设备经过进行至少10000次满量程循环工作后，测试其是否仍能满足YY 0670—2008的要求。
(2)对产品不同子系统/部件进行评价：注册申请人可结合产品自身特点，将产品分为关键部件及非关键部件、特征部件及非特征部件、可更换部件及不可更换部件、运动部件及非运动部件和(或)电子部件及机械部件等，通过对不同部件的效期评价，综合确定产品的使用期限(图1-8)。
图1-8 有源医疗器械产品使用期限评价路径
(来源于《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》)
4.影响因素 为了确定有源医疗器械的使用期限，除考虑产品本身之外，还应综合考虑产品的使用环境、上市后产品的监测、使用等过程中的其他因素(图1-9)。
图1-9 有源医疗器械产品使用期限影响因素
(1)关键部件 关键部件指的是由注册申请人结合产品工作原理、预期用途、结构特点、同类产品不良事件等因素，确认对产品安全性及有效期存在关键影响的核心零部件。关键部件的使用期限一般影响整机的使用期限。在评估关键部件时，需要考虑以下3个方面：
1)关键部件的安全有效性能，如电介质强度、电阻、机械强度或电池电量等理化特性，是否会随时间退化。
2)关键部件之间是否存在相互作用，从而导致实施预期功能的能力发生退化。
3)不同生产制造过程或生产制造过程的改变，是否会对关键部件长期使用性能产生影响。
(2)使用频率和强度：一般情况下，在同样的使用环境等条件下，使用越频繁或者使用强度越高，其使用期限越短。注册申请人应按照实际使用情况评估产品的使用频率。如考虑产品或部件使用次数、连续工作时长或者多因素的组合等对使用频率的影响。
产品或部件使用期限的使用强度，包括产品正常使用情况和极限使用情况，如正常/最大功率运行、正常/最大电压、正常/最大电流等情况，也可通过极限压力测试对产品的使用强度进行验证。
对有源植入式医疗器械，如果该医疗器械配有植入式电源，需考虑电源在不同条件下的使用期限。应在随机文件中提供有关信息，分别估计当医疗器械被调整到医疗器械注册申请人规定的标称设定值的情况下，以及调整到实际临床应用最高消耗电流组合参数时电源的使用期限。
(3)运输、储存及使用环境：应保证产品的使用期限可满足运输、储存及使用的要求。评估产品和部件的使用期限时，应考虑产品说明书中所述的极限运输及储存和使用环境条件，如温度、湿度、空气压力、可见光照、其他辐射、振动、冲击、堆码等环境及机械条件，对某些受环境影响大和容易老化的产品或部件带来的腐蚀、老化、机械磨损或材料降解等影响。若通过风险分析后运输、储存及使用环境条件并不会对产品产生不利影响，则上述条件可不作为使用期限判定的重点内容。(https://www.daowen.com)
(4)清洗消毒：医疗器械注册申请人应评估清洗消毒对产品使用期限的影响。如产品的使用过程中涉及清洗和消毒环节，需考虑多次干燥处理及温度变化、化学物质残留影响等因素产生的累积效应等，对产品性能退化的潜在风险。
(5)包装和灭菌：有源医疗器械不同的灭菌方式(如环氧乙烷灭菌、蒸汽灭菌、辐照灭菌等)和包装方式对产品的使用期限会产生不同的影响。在进行评估过程中，除了要考虑其对产品的影响，还需考虑各自的灭菌有效期的特性。注册申请人灭菌环节或终端用户灭菌环节，都应考虑灭菌工艺(方法和参数)等对产品使用期限的影响。
(6)部件维护维修情况：在考虑产品使用期限时，需要关注对产品的维修、维护和保养。这些因素也可能会影响产品使用期限。
5.评价方法 对产品的使用期限进行评价时，首先应制定评价方案。评价方案中应包含产品的采样计划，包括收集产品/部件的目的、选取产品/部件的数量及理由、选择标准和要采样的批次；结合前文所述的可能涉及的各种影响因素，明确使用期限评价时所采用的具体评估分析方法。其次，按照评价方案进行测试或通过其他过程得出结果。最终形成分析报告。
产品使用期限的具体评估分析方法包括：
(1)对产品或其关键部件，使用加速老化试验进行前瞻性研究，和(或)使用实时老化的结果进行验证。
(2)使用本产品或同类产品的经验数据进行汇总研究，可能涉及样本的测试、安装使用情况、维修情况、投诉历史或公开文献的研究等。
(3)对产品或关键部件的可靠性评估分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算方法。
上述方法均可以单独或组合采用，如采用其他方法，则应说明合理性。
(1)不同部件的测试验证：对有源医疗器械，其关键电子部件的使用期限分析，可以依据可靠性估算等分析方法来评估。如：依据实际临床机构对产品的使用频率，估算出关键零部件可能的使用频率，推测机械臂在5年内可能需要进行6万次移位，注册申请人可通过实时老化或加速老化对机械臂6万次移位后的运行状态进行评估。注册申请人需提供加速试验的理论模型，给出加速因子的计算方法。
(2)同类产品或部件类比：同类产品或同类部件认定时，需要评估同类产品或部件硬件结构，材料，电气性能指标(电压、功率、电流)，主要的工艺流程，工作环境和临床参考使用强度接近的产品或部件等是否相同或可比。
1)如果通过对同类产品的类比分析来评价产品的使用期限，需给出详细的对比信息。对比信息包括基本信息、技术信息和基准信息：①基本信息应包括同类对比产品的名称、型号、规格或配置、注册人。②技术信息应包括同类对比产品的关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应符合实际情况，如电压、功率、电流、占空比(如适用)、部分性能指标、主要的工艺名称等。③基准信息应包括使用气候环境(温度、湿度、气压)，机械环境(振动耐受特性、碰撞耐受特性)，临床参考使用频率和强度等。
2)如果通过部件的类比分析来评价部件的使用期限时，除了需要提供上述“1”)中的信息外，还应给出部件的基本信息、技术信息：①基本信息应包括部件的名称、型号、规格或配置、生产企业。②技术信息应包括部件的关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应符合实际情况，如电压、功率、电流、占空比(如适用)、部件性能指标、接口规范。基准条件信息包括使用气候环境(温度、湿度、气压)，机械环境(振动耐受特性、碰撞耐受特性)，临床参考使用频率和强度等。
(3)经验数据：申报产品的使用期限可通过国内外上市同类产品的使用经验数据进行分析推断。使用已有的经验数据进行使用期限估计时，应考虑数据的如下特性：①真实性：市场数据应真实可靠。②充足性：达到声明的使用期限的市场数据应足够多且覆盖足够长的时间，以便统计分析。③无偏性：不能有偏向性或者选择性地提供市场数据。④溯源性：数据应可溯源，且数据的追踪链应是可靠的。应提供具有上述特性数据的分布信息，给出置信区间。
6.分析评价报告 分析评价报告主要包括以下部分：
(1)评价目的：说明分析评价时参考的法规及标准依据，该分析评价涉及产品范围和验证的内容。
(2)评价方式：描述所选择的评价方式，如前文“2.评价方式”所述。
(3)评价路径：描述所选择的评价路径，如前文“3.评价路径”所述。
(4)影响因素：分析与产品相关的影响因素，如前文“4.影响因素”所述。
(5)评价方法：描述所选择的评价方法，并对评价过程形成记录，作为分析评价报告的附件，如前文“5.评价方法”所述。
(6)结论：结合分析评价的内容得出产品最终的使用期限，并说明在何种随附文件中体现。
(三)体外诊断试剂
1.研究依据 体外诊断试剂的稳定性研究可以参考《体外诊断医疗器械 体外诊断试剂稳定性评价》(YY/T 1579—2018/ISO 23640)来进行。此外，还可参照美国临床实验室标准协会(Clinical Laboratory Standards Institute，CLSI)发布的指南性文件EP25-A(Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents；Approved Guidelines)进行。
2.研究思路和方案 稳定性是体外诊断试剂随时间推移保持其性能特性的能力，是体外诊断试剂具有的基本属性。稳定性研究是指根据产品的理化性质，设计合理的稳定性研究项目，以研究不同条件下产品的主要质量指标随时间的变化情况，为产品的保存条件、有效期、运输条件的确定提供依据。稳定性研究主要包括实时稳定性研究/评价和加速稳定性研究/评价两大部分。实时稳定性研究应包含保存在规定条件下的有效期、运输稳定性和使用稳定性研究，加速稳定性可以作为确立产品说明的最初失效期的基础。
应根据产品特性制定稳定性研究方案，一般包括研究目的、研究材料、研究项目、研究方法、数据统计、结果分析与结论等，研究方案应包括的具体要素可以参考《体外诊断医疗器械 体外诊断试剂稳定性评价》(YY/T 1579—2018/ISO 23640)的要求。稳定性的结论应是根据方案研究产生的数据基础上获得，关于稳定性研究数据的统计方法亦可参考CLSI EP25-A文件。
3.研究项目及方法
(1)加速稳定性研究：加速稳定性研究旨在考察试剂在特定的极端环境条件下，产品的质量指标是否满足可接受标准，结合阿伦尼乌斯方程，或对比既往已注册同类产品的加速稳定性数据，作为确立产品说明的最初失效期的基础，从而初步预测产品有效期或保存期。但最终的产品有效期应依据实时稳定性研究数据来确定。关于加速稳定性研究的程序可以参考CLSI EP25-A文件。
试验开始前体外诊断试剂应保存在制造商所规定的储存条件下，试验开始后，将体外诊断试剂置于设计的极限条件下(包括升高温度、升高湿度、光照、震动等)，依据预先规定的时间点取出样品进行检验，或放回储存条件下，依照既定方案进行检验。加速稳定性试验一般可考虑多个温度水平，并合理设置测试数及测试时间点。升高温度来考察试剂稳定性为常用方式，通常在长期储存温度条件上升15℃以上，如将长期保存在2℃～8℃或以下的试剂盒放入37℃恒温培养箱中，分别于第0、第3、第6、第10天各取原装未开封试剂按照方案设计的要求进行检测，观察是否满足质量标准，一般以产品性能明显失效作为评价终点。
注意事项：并非所有体外诊断试剂都适合采用加速稳定性进行研究评价。应根据产品特点确定，如含有生物活性成分对温度敏感的体外诊断试剂产品不宜挑战极限高温环境。加速稳定性不能作为有效期的直接依据，但可以作为后续试剂成品检验的一个质控指标，有利于企业提前识别风险。
(2)实时稳定性研究：是指将体外诊断试剂置于制造商所规定的储存条件下建立或验证试剂有效期的研究。常见影响体外诊断试剂有效期的因素包括温度、运输条件、振动、光、湿度等，一般至少采用3批产品进行研究。实时稳定性研究的检测间隔时间点设置很重要，一般来说，基于初步加速稳定性研究结果或前期相关产品的研究经验，可针对产品变化明显的时间段进行更密集的检测。如对于预期有效期1年的产品，检测的时间点可设为：0、1、2、3、6、9、12、13和14个月时，各取每批未开封试剂盒进行检测，考察各项性能指标是否在规定的范围内，从而确定产品最终的有效期。
注意事项：实时稳定性研究的时间跨度应该至少覆盖有效期，注册申报时建议提供至少到有效期后2个月的稳定性研究资料。原则上，实时稳定性研究应尽可能做到产品不合格为止。
(3)运输稳定性研究：制造商应验证规定的运输条件不影响体外诊断试剂的失效期。模拟运输方案的设计应基于对试剂实际运输条件的模拟，若无法获知，应对实际运输条件进行调查以作为模拟运输的基础，如设计合适的运输时间、温度、湿度等来模拟运输条件，从而评价产品的稳定性；模拟运输时应考虑极端恶劣运输条件对体外诊断试剂的影响，如对于需低温储存的试剂，应模拟设定高温极限环境下的运输对产品的影响。
注意事项：运输稳定性研究应遵守药品监管部门对体外诊断试剂冷链运输管理的有关要求。需要有详细的温度记录及证明材料，特别是对于产品运输条件上、下限的确定，需提供有效的证明材料。
(4)使用稳定性研究：使用稳定性应能反映日常使用条件和频次，包括在机稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性等，对于冷冻保存的试剂还应考虑冻融稳定性。企业应根据产品实际可能涉及的使用环境选择适宜的稳定性研究方式。如某些生化类试剂受空气影响较明显，如含有NaOH的试剂，吸收空气中的CO2，导致试剂中NaOH的浓度降低，直接影响试剂检测结果；还原性辅酶Ⅰ(NADH)等含有发光底物的试剂，也会因长时间暴露于空气中而影响测定准确性。
4.研究结果与分析总结 稳定性研究应建立合理的结果评判方法和可接受验收标准，对不同检测指标分别进行分析；同时，还应对产品进行稳定性综合评估，最终确定产品的保存条件、运输条件和有效期(保存期)等。
注意事项：
1.考虑到体外诊断试剂的储存、运输、使用过程中可能存在的质量风险和试剂组分的不稳定性，应有足够的数据去证实稳定性声明。用于检验的体外诊断试剂样品量应足够用于整个稳定性评价和复验。检验批次的最少数量取决于如下所列的评价目的：
(1)对于一个新的体外诊断试剂实时稳定性评价(即有效期的评价)，3个批次。
(2)体外诊断试剂保存期延长，3个批次。
(3)模拟运输，1个批次。
(4)体外诊断试剂使用稳定性，1个批次。
(5)体外诊断试剂改进，如果依据《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》(YY/T 0316—2016)进行风险评估后显示有必要进行稳定性评价，试验批次参照上述(1～4)要求。
如果要用少于要求的批次数量，则应依据YY/T 0316—2016对体外诊断试剂进行风险评估。
2.体外诊断试剂所开展的稳定性研究的样本可以是标准品或参考物质，也可以是来源于人体的样本等，但均应可溯源。为便于有效评估体外诊断试剂的稳定性，避免引入过多的不确定因素，建议选择可量化、稳定性好的标准品或参考物质。但进行人体样本的稳定性研究时，必须使用可溯源的原始样本。
3.在机稳定性适用于产品使用过程中在机时间较长的情形，由于仪器运行过程中产生热量、震动等，可能降低产品性能。
4.复溶稳定性适用于冻干产品，该类产品在使用过程中需加入适量溶剂复溶后才能使用，故需对其复溶后的稳定性进行研究，常见的有校准品、质控品等。低温冷冻储存的产品应考虑反复冻融的稳定性，反复冻融可能对产品性能产生影响，故应对该类产品复溶条件及可复溶次数进行研究。
5.体外诊断试剂产品注册申报时，需提交产品稳定性研究资料外，还需提交适用的样本稳定性研究资料。
6.体外诊断试剂产品的有效期与储存条件和运输条件密切相关，因此，尽可能将实时稳定性与运输稳定性一并验证，如产品尽早模拟极限环境条件进行运输，在可能最长的运输周期内返回长期储存的条件下进行实时稳定性研究。也可先期开展实时稳定性研究，接近拟定有效期时，再模拟极限环境条件进行运输，在可能最长的运输周期内返回长期储存的条件下继续进行实时稳定性研究，结合两种方式的稳定性研究数据确定产品最终的有效期。