二、研究思路
1.研究参考依据 无菌医疗器械包装研究可参考《最终灭菌医疗器械包装》(GB/T 19633)、《无菌医疗器械包装试验方法》(YY/T 0681)和《最终灭菌医疗器械包装材料》(YY/T 0698)等标准，无菌医疗器械包装标准见表1-13。
表1-13 国内无菌医疗器械包装系列标准
续表
对无菌医疗器械的包装，主要依据《最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》(GB/T 19633.1—2015)和《最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求》(GB/T 19633.2—2015)进行研究。
医疗器械包装运输试验可以参考《运输包装指南》(GB/T 36911—2018)、《包装运输包装件基本试验》系列标准(GB/T 4857)(详见表1-14)、《无菌医疗器械包装试验方法 第15部分：运输容器和系统的性能试验》(YY/T 0681.15)、《无菌医疗器械包装试验方法 第16部分：包装系统气候应变能力试验》(YY/T 0681.16)、《不大于68 kg的单一包装产品的部分模拟运输完整性的性能测试》(ISTA 2A)进行。考虑到医疗器械的特殊性，建议在包装试验结束后验证医疗器械产品基本特性及安全有效性能。
表1-14 GB/T 4857系列标准
2.验证过程
(1)首先，医疗器械注册申请人要对包装方式和包装材料进行设计，使其满足产品生产、运输和贮存的需要。应特别注意，无菌医疗器械的初包装材料与灭菌方式的适应性，需满足《最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》(GB/T 19633.1—2015)的要求。在选择包装材料供应商时，应要求其提供包装材料满足相应要求(标准)的证据，譬如第三方检测报告或者自测报告。
1)包装材料的选择：①无菌屏障系统包装材料的选择：需考虑与预定灭菌过程的适应性、安全性要求(生物相容性和毒理学)、微生物屏障要求、与成形和密封过程的适应性、满足产品货架寿命期、满足产品的贮存和运输条件、产品与包装系统的相互作用、与标签系统的相容性、一般性能(物理特性、化学特性)。②保护性包装材料的选择：注册申请人需按产品要求、预期的运输条件以及客户要求，根据既往经验并结合相关标准选择运输包装的材料。
2)包装要求：主要包括如下几点。①外观：完整、美观、无缺陷；②物理性能：材料抗张强度、克重、黏合后密封强度、透气性、耐破度；③化学性能：p H、重金属、硫酸盐；④生物性能：生物负载、生物相容性。(https://www.daowen.com)
3)常用包装材料的分类：①非透气性包装材料(铝箔、铝箔复合材料、PE)；②透气性包装材料(纸张/TYVEK)；③硬包装材料；④软包装材料。
包装材料的多样性决定了检测方法的多样性，Packaging for Terminally Sterilized Medical Devices-Part 1：Requirements for Materials，Sterile Barrier Systems and Packaging Systems(ISO 11607—2019)提供了诸多测试内容。
(2)医疗器械注册申请人应对包装过程进行确认，特别是无菌医疗器械初包装的封口过程应确认，并满足《最终灭菌医疗器械包装 第1部分：成形、密封和装配过程的确认的要求》(GB/T 19633.2—2015)的要求。无菌医疗器械初包装封口过程确认由医疗器械注册申请人设计确认方案，根据方案进行确认。与常见的过程确认要求类似，无菌包装封口确认过程一般包括安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。安装确认(IQ)通过收集客观证据确定设备的关键性能和辅助系统的安装与制造商规范的一致性，并与设备供应商的推荐性描述相吻合。运行确认(OQ)通过客观证据，建立能生产出符合预定要求产品的过程控制警戒线和操作限。在此阶段，过程的参数应该被挑战以确保在任何预期的条件下所生产的产品满足所有特定的要求，如最终灭菌医疗器械的包装封口过程，通过温度上限及下限参数挑战，以确定工艺操作参数范围。性能确认(PQ)通过客观证据，证明在既定条件下能持续生产出满足预定要求的产品。在此阶段的关键目标是证明过程在正常操作情况下可以持续生产出合格的产品，以此确保工艺的稳定性。建议使用连续3批的样品进行性能确认(PQ)。
必要时，需要进行重新确认。重新确认是指一项生产过程、一个系统/设备或者一种原材料经过验证并在使用一段时间以后，为证实其验证状态没有发生漂移而进行的确认。
(3)同时，医疗器械注册申请人应根据GB/T 4857系列标准、《无菌医疗器械包装试验方法 第15部分：运输容器和系统的性能试验》(YY/T 0681.15)、《无菌医疗器械包装试验方法 第16部分：包装系统气候应变能力试验》(YY/T 0681.16)、《不大于68 kg的单一包装产品的部分模拟运输完整性的性能测试》(ISTA 2A)完成运输试验，并在运输试验后对产品进行基本性能测试，以验证包装能够保证按照其制定的运输、贮存条件(如温度和湿度)，产品特性及性能未受不利影响。
验证完成后，医疗器械注册申请人需要制定严格的质量体系文件以确保产品在生产过程中按照确认的结果进行包装。在产品上市后，医疗器械注册申请人应跟踪产品生产及生产后信息，必要时对包装进行改进。
包装运输验证应根据《包装运输包装件基本试验 第17部分：编制性能试验大纲的通用规则》(GB/T 4857.17—2017)、《无菌医疗器械包装试验方法 第15部分：运输容器和系统的性能试验》(YY/T 0681.15)、《无菌医疗器械包装试验方法 第16部分：包装系统气候应变能力试验》(YY/T 0681.16)、《不大于68 kg的单一包装产品的部分模拟运输完整性的性能测试》(ISTA 2A)的要求，模拟与再现流通过程中可能遇到的危害。一般用正常运输包装件作为试验样品。考虑到包装件内装物的特性和价值，可以采用模拟内装物。在该标准中提供了2种验证方案，注册申请人可以根据实际情况进行选择。
3.包装验证资料 主要包括以下内容。
(1)拟申请注册产品包装的信息，相关配件包装情况。
(2)无菌医疗器械还应当提供与灭菌方法相适应的最初包装信息，初包装封口过程确认方案及报告。
(3)运输验证报告，包括包装运输试验及试验后产品性能检测。
4.包装运输测试与货架有效期验证的相互关系 医疗器械包装作为产品的重要组成部分，企业在产品的货架有效期验证时，不仅需在产品灭菌后零时刻进行运输测试，也需在加速老化或实时老化后进行运输测试。