二、病因病理
（一）病因分类
根据下丘脑-GH-IGF生长轴功能缺陷，病因可分为原发性、继发性GH缺乏症，单纯性GH缺乏症或多种垂体激素缺乏。
1.原发性
（1）遗传：正常生长激素功能的维持，需要下丘脑GHRH的分泌到GH、IGF-1的分泌，受体效应都要完整，目前下丘脑-垂体-IGF-1轴的多种基因都已发现突变，导致功能障碍，包括与垂体发育有关的基因缺陷、GH、IGF-1的编码基因和受体基因，如PROP-1、POUIF1、GHRH、GHRH受体、GH、GH受体、IGF-1以及IGF-1受体等。
（2）特发性：下丘脑功能异常，神经递质-神经激素信号传导途径的缺陷。
各种先天原因引起的垂体不发育、发育不良，空蝶鞍及视中隔发育异常等。
2.继发性
（1）肿瘤：下丘脑、垂体或颅内其他肿瘤，如颅咽管瘤、神经纤维瘤以及错构瘤等可影响GH的分泌，造成GH缺乏。
（2）放射性损伤：下丘脑、垂体肿瘤放疗后，有一大部分存在生长激素缺乏，患急性淋巴细胞白血病的儿童，接受预防性头颅照光者也属于这一类。放疗和化疗引起典型的生长缓慢见于治疗1～2年后，由于GH缺乏，患者身高逐渐偏离正常。除GH缺乏外，亦可有TSH和ACTH缺乏发生。
（3）头部创伤：任何疾病损伤下丘脑、垂体柄及腺垂体均可导致垂体激素缺乏。由于这种病变是非选择性的，常存在多种垂体激素缺乏，如在产伤、手术损伤以及颅底骨折等情况发生时。创伤还包括儿童受虐待、牵引产、缺氧及出血性梗死等损伤垂体、垂体柄及下丘脑。
（二）病理生理
1.生长激素基因 生长激素由腺垂体嗜酸性粒细胞分泌，其基因GH的表达产物含191个氨基酸，相对分子质量22kD，属非糖基化蛋白质激素，GH的半衰期为15～30分钟。人类GH基因定位于第17号染色体长臂q22～24区带，由5个外显子和4个内含子组成。GH基因突变包括错义突变、无义突变及移码突变等。
2.GH的分泌 在胎龄3个月内，垂体尚无GH分泌，其后血中GH水平逐步增高。至12周时，GH血浓度可达到60μg/L，30周时达130μg/L，以后GH浓度逐渐下降，出生时为30μg/L，以后进一步下降。GH分泌一般呈脉冲式释放，昼夜波动大，在分泌低峰时，常难以测到，一般在夜间深睡眠后的早期分泌最高。在血循环中，大约50
的GH与生长激素结合蛋白（GHBP）结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。
3.GH的分泌调节 在垂体生长激素细胞中，GH基因的表达受三种下丘脑激素的控制：生长激素释放激素（GHRH）刺激GH释放，生长抑素则抑制GH释放，以及Ghrelin的调节。GHRH和生长抑素的交替性分泌可以解释GH的节律性分泌。GH的分泌高峰发生在GHRH的分泌高峰，同时又是生长抑素分泌的低谷。GH分泌呈脉冲式，其高峰在睡眠期间。Ghrelin由下丘脑的弓形核产生，胃部也产生较大量的Ghrelin。GH的释放受下丘脑-垂体-门脉循环和体循环的Ghrelin水平的影响，饥饿能刺激Ghrelin释放入体循环，而进食能抑制Ghrelin释放入体循环。
4.GH与受体的结合 GH通过与靶细胞表面的受体分子相结合而发挥作用。GH受体是一个具有620个氨基酸的单链分子；GH受体有细胞外区，单体的跨膜区以及胞浆区。细胞外区的蛋白水解片段，循环于血浆中，充当为一种GH结合蛋白。与细胞因子受体族的其他成分一样，GH受体的细胞质区缺乏内在的激酶活性，而GH的结合，可以诱导受体的二聚作用和一种与受体相连的Jak2的活性，该激酶和其他蛋白质底物的磷酸化作用可引起一系列的反应。
5.GH的生理作用 GH的生理作用非常广泛，既促进生长，也调节代谢。其主要作用是：①促进骨生长。②促进蛋白质合成。③促进脂肪降解。④对糖代谢作用复杂，能减少外周组织对葡萄糖的利用，亦降低细胞对胰岛素的敏感性。⑤促进水、矿物质代谢。⑥促进脑功能效应，增强心肌功能，提高免疫功能等作用。
6.类胰岛素生长因子-1（IGF-1） IGF-1为肝脏对GH反应时产生的一种多肽，这是一种单链多肽，由70个氨基酸组成，基因定位于第12号染色体长臂，含有6个外显子，IGF-1与胰岛素具有相当的同源性。血中90
的IGF-1由肝脏合成，其余由成纤维细胞及胶原等细胞在局部合成。GH通过增加IGF-1的合成，介导其促进有丝分裂的作用。循环中的IGF-1与数种不同的结合蛋白相结合，其中主要的一种是相对分子质量为150kD的复合物IGFBP3，IGFBP3在GH缺乏症的儿童中是降低的，但在因其他原因引起矮小的儿童中则仍在王常范围。