发作性睡病
发作性睡病以难以控制的嗜睡、发作性猝倒、睡瘫、入睡幻觉及夜间睡眠紊乱为主要临床特点。国外报道通常在10～20岁开始起病，人群患病率估计在0.02%～0.18%，男性和女性患病率大致相当，是继睡眠呼吸障碍之后，引起日间过度嗜睡的第二大病因。它是一种终身性睡眠疾患，可严重影响患者的生活质量，甚至酿成意外事故而危及生命。中国人的患病率估计在0.04%左右，起病于儿童时期者也不少见，男女比例约为2∶1。
【病因及发病机制】
发作性睡病的病因不明，一般认为是环境因素与遗传因素相互作用的结果。半数以上病例出现症状前有一定的诱因，如情绪紧张、压力大、过度疲劳等。病毒感染特别是H1 N1甲型流感病毒感染可能诱发发作性睡病。大约8%～10%的发作性睡病患者具有家族史，患者第一代直系亲属的患病概率为普通人群的20～70倍。25%～31%的单卵双生子共患发作性睡病，提示遗传因素在其起病中有重要作用。人类发作性睡病与人类白细胞抗原（HLA）具有高度相关性，HLADQB1*0602（HLADQw6亚型）在各个种族的发作性睡病患者中均有很高的阳性率，达88%～100%。中国典型患者的HLADQB1*0602阳性率高达95%，远高于普通人群23%的阳性率。
下丘脑分泌素（hypocretin）是1998年发现的肽类物质，具有促醒作用，由分布在下丘脑后外侧部的少量神经细胞合成，并广泛投射到大脑及脊髓各部分。动物发作性睡病的发生与下丘脑分泌素及其受体基因突变有关。而人类发作性睡病的发病是由于免疫损伤致下丘脑分泌素细胞凋亡，激素分泌减少所致，患者脑脊液（CSF）中的下丘脑分泌素水平显著降低或缺失。
【临床表现】
发作性睡病的主要症状包括嗜睡、猝倒发作、睡瘫、入睡幻觉及夜间睡眠紊乱。大约有1/3的患者具备上述所有症状。肥胖在发作性睡病患者中十分常见，起病之初常出现难以解释的体重增加。发作性睡病与其他睡眠疾病如梦语症、周期性腿动、睡眠呼吸障碍和REM睡眠期行为紊乱等合并存在。患者可伴焦虑、抑郁症状，大约20%的患者出现社交恐惧症。50%以上的患者主诉存在与嗜睡症状无关的显著疲劳。
1.日间过度嗜睡 所有发作性睡病患者都存在日间过度嗜睡，表现为突然发生的不可抗拒的睡眠发作，可出现于行走、进餐或交谈时，在外界刺激减少的情况下，如阅读、看电视、驾驶、听课、开会时更易发生。睡眠持续时间多为数分钟至数十分钟，可短至数秒，也有长达数小时者，每天可发生数次到数十次不等，多数患者经短时间的小睡后即可头脑清醒，但不能维持太长时间。
2.猝倒 60%～70%的发作性睡病患者可发生无力发作甚至猝倒，为该病的特征性表现。常出现在日间过度嗜睡症状发生数月至数年后，见于强烈情感刺激如发怒、大笑时。实质为因情绪而诱发的躯体双侧肌张力突然部分或完全丧失。发作时患者意识清楚，无记忆障碍，可完全恢复。猝倒可见于躯体局部或全身的骨骼肌肌群的麻痹，致患者跌倒或被迫坐下。更常见的无力发作比较轻微和局限，如突然出现低头、面部表情异常或张口等，这些不典型的症状在儿童患者常见。无力发作持续时间常为数秒至数分钟。有时强烈的情感刺激或者抗猝倒药物撤药可能引发持续的猝倒发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态（status catapleticus）。
3.睡眠瘫痪 多在入睡或起床时出现，是发作性睡病患者从REM睡眠中醒来时发生的一过性全身不能活动或不能讲话，可持续数秒至数分钟。正常人也可发生，但发作性睡病患者的发作频率及程度均严重得多。
4.睡眠幻觉 多在入睡时发生，表现为在觉醒和睡眠转换期出现的幻觉，可以为视、触或听幻觉，也可表现为梦境样经历体验。
5.夜间睡眠紊乱 可以是患者的主诉之一，常无入睡困难，但易醒多梦，觉醒多发生在入睡后2～3h，通常伴有再入睡困难。此外，患者夜间体动明显增多，可表现为周期性肢体运动或者REM睡眠行为异常。患者早晨常因困倦或睡眠状态而出现起床困难。
【辅助检查】
发作性睡病的确诊需结合客观实验室检查，主要包括多次小睡睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）、夜间PSG、血HLA分型及脑脊液下丘脑分泌素测定。
MSLT是测定日间嗜睡的客观方法。发作性睡病患者的MSLT除平均睡眠潜伏期缩短外，可见2次或2次以上的异常REM睡眠起始（sleep onset REM periods，SOREMPs）。常需在前夜多导睡眠监测之后进行，目的是保证患者在MSLT之前有充足的睡眠。另外，约50%的发作性睡病患者的PSG显示夜间入睡后15min之内出现异常的REM睡眠，利用PSG同时进行睡眠呼吸监测还能够发现共患的其他睡眠障碍性疾病，有助于鉴别诊断。在MSLT检查前可以佩戴一周体动记录仪（actigraphy）并记录睡眠日记，有助于确定是否存在睡眠不足、倒班工作或其他昼夜节律性失调睡眠紊乱，从而更准确地分析MSLT的结果。
HLADR2和HLADQB1*0602阳性支持发作性睡病的诊断，但由于特异性不强，已不再作为诊断标准之一。近年来发现，如患者具有典型的猝倒同时伴HLADQB1*0602阳性，99%可能存在脑脊液下丘脑分泌素缺乏，不需要经过腰穿等创伤性手段获取脑脊液就可较准确的预测并分型。
脑脊液下丘脑分泌素-1（hypocretin-1）≤110pg/mL，或低于正常值的1/3，可作为发作性睡病的确诊和分型标准。对伴猝倒的典型发作性睡病，其诊断敏感性和特异性均达到95%以上;不伴猝倒者只有25%的患者脑脊液中下丘脑分泌素低于110pg/mL。脑脊液下丘脑分泌素检查费用相对便宜，对不能配合MSLT检查、应用精神类药物且检查前难以停药及部分诊断困难的病例有重要诊断价值。
【诊断】
2014年颁布的《睡眠障碍国际分类》第3版（ICSD-3）将发作性睡病分为1型和2型，即伴（1型）和不伴（2型）下丘脑分泌素降低的发作性睡病。
1.1型发作性睡病 1型发作性睡病的诊断参考ICSD-3的诊断标准。（见表1-4-2）对无猝倒者，如果符合A和B（2）的标准，也应诊断为1型发作性睡病。值得注意的是，1型发作性睡病也可继发于其他疾病，要考虑病因诊断。引起发作性睡病的病因多见于中枢神经系统疾病，如下丘脑肿瘤、脑卒中或出血、外伤等。
表1-4-2 ICSD-3关于1型发作性睡病的诊断标准（必须同时符合1和2）
2.2型发作性睡病：2型发作性睡病的诊断参考ICSD-3的诊断标准。（见表1-4-3）(https://www.daowen.com)
表1-4-3 ICSD-3关于2型发作性睡病的诊断标准（必须同时符合1～5项标准）
【鉴别诊断】
1.睡眠呼吸暂停低通气综合征（sleep apnea hyponea syndrome，SAHS）可表现为日间嗜睡，但发作性睡病的日间过度嗜睡程度更重，在小睡后会感到短暂清醒，而睡眠呼吸暂停低通气综合征患者在小睡后不会感到短暂清醒。此外，睡眠呼吸暂停低通气综合征患者无猝倒发作。两者常合并存在，约30%以上的成人发作性睡病患者同时存在睡眠呼吸暂停低通气综合征，但是临床常将合并睡眠呼吸暂停低通气综合征的发作性睡病患者漏诊。当患者日间嗜睡的程度难以以睡眠呼吸暂停低通气综合征解释、嗜睡症状的出现早于打鼾的发生、经有效的无创通气治疗后嗜睡改善不明显时，应怀疑存在发作性睡病的可能。可通过检测脑脊液下丘脑分泌素的含量来鉴别。
2.特发性睡眠增多 特发性睡眠增多患者常缺乏REM睡眠相关的症状如猝倒、睡瘫、入睡幻觉等，无发作性睡病MSLT表现出的入睡始发的REM睡眠现象。特发性睡眠增多者的夜间睡眠效率通常更高，可出现宿醉式睡眠，以及持续时间更长但不解乏的日间小睡。
3.癫痫 两者极易混淆，癫痫患者通常白天无不可抗拒的睡眠发作和猝倒发作，且脑电图可见痫性放电。另外，癫痫发作时可伴意识丧失，但发作性猝倒患者发作时意识清醒，发作前常可预感到，并主动采取保护性动作，避免或减少跌倒外伤，发作后可回忆发作过程。应注意有些癫痫患者在服用抗癫痫药物后可出现嗜睡现象。
4.其他疾病 反复发作日间嗜睡还可见于很多疾病，如周期性腿动、睡眠不足综合征、慢性疲劳综合征和抑郁症等。猝倒发作应与短暂性脑缺血发作、肌肉疾病、前庭疾病、心理或精神疾病等相鉴别。亦有极少数人为了获得兴奋性药物而试图蒙骗医师，应当考虑存在装病和物质滥用的可能，MSLT有助于鉴别。
【治疗】
1.一般治疗
发作性睡病患者应保持有规律的、充足的夜间睡眠。另外，白天应有计划地安排小睡特别是午睡来减少睡意。在择业方面应避免选择驾驶、高空及水下作业。心理症状尤其是抑郁、自卑在发作性睡病患者中常见，应给予有效的心理干预。对儿童患者，家长、老师需认识日间嗜睡、猝倒发作和其他症状是疾病的表现，应对患儿表示理解，鼓励其采取积极的、健康的生活态度，学业负担不宜太重。
2.药物治疗
（1）日间嗜睡的治疗 白天不可控制的睡眠发作是发作性睡病最常见的症状，也是影响患者工作及生活的主要因素。尽管非药物治疗如调整生活习惯、午休等可部分改善患者的嗜睡症状，但不少患者如学生、司机及症状较重者仍需药物辅助治疗。
咖啡因通过拮抗腺苷而具有促醒作用，但改善发作性睡病患者日间嗜睡的疗效甚微。苯丙胺（amphetamine）类的兴奋剂最早在1935年被用于治疗发作性睡病，这类药物可以促进多巴胺的释放、增加突触间隙去甲肾上腺素及5-羟色胺水平，同时抑制这些神经递质的再摄取。动物实验表明多巴胺能系统地激活为促醒的主要机制。
盐酸哌甲酯（methylphenidate，商品名为利他林）是治疗儿童多动注意缺陷综合征的主要药物。1959年开始应用于治疗发作性睡病，是目前世界上治疗该疾患处方量最大的药物。在国内的制剂分短效及长效缓释片两种，前者服药后半小时左右起效，持续约3～4h，不影响患者的午休，价格便宜。利他林属精神类药物，主要不良反应包括胃部不适、食欲降低、头痛、心率加快等，其成瘾性不大，部分患者较长时间持续服用后会出现耐受而需加量，停药一段时间后敏感性恢复。推荐从小剂量开始，逐渐加量至最适剂量，但不同个体对利他林的敏感性差异较大。为避免影响夜间睡眠，建议早晨或中午服药。匹莫林（pemoline）维持兴奋的作用较利他林弱，半衰期达16～18h，但耐受现象少，偶有肝损害，目前在国内市场上已少见。
莫达非尼（modafinil）最早在法国医院应用于治疗发作性睡病，其促醒的疗效已经被大规模双盲对照研究所证实，并于1998年获得美国FDA批准上市。莫达非尼促醒的机制不明，动物实验提示其可能与抑制多巴胺再摄取有关。该药的半衰期达15h，推荐使用剂量为每日100～400mg，对个别疗效不佳的患者，可与小剂量哌甲酯合用。对哌甲酯耐药的患者，莫达非尼仍可取得良效。莫达非尼突出的优点是不良反应小，偶有患者诉头痛。正因如此，其适应证范围在国外已大为扩展，用于改善难治性抑郁、多发性硬化患者的疲劳症状，时差变化睡眠觉醒障碍、倒班工作睡眠觉醒障碍、帕金森病患者的日间嗜睡症状。特别是睡眠呼吸暂停患者经有效无创通气治疗去除呼吸紊乱后如仍有白天犯困，莫达非尼是改善这种残留嗜睡的有效药物，美国FDA已批准了这一适应证。
（2）发作性猝倒的治疗 三环类抗抑郁药如丙咪嗪、地昔帕明和氯米帕明等，都是最早用于治疗发作性猝倒的药物。它们通过抑制单胺氧化酶的再摄取而抑制异常REM睡眠的发生，从而改善猝倒症状，疗效确实可靠，但由于该类药物的作用靶点特异性不强，有抗胆碱能效应，部分患者可出现口干、视物模糊、心慌及性功能下降等不良反应。有些药物还有抗组胺效应，易导致镇静及体位性低血压。与抗抑郁剂治疗抑郁症常需较高剂量和起效缓慢不同，该类药物在低剂量时即可发挥抗猝倒效应，而且起效时间短，提示它们治疗这两种疾病的机制可能不同。新型的抗抑郁药5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀均用于治疗发作性睡病，但效果弱于三环类抗抑郁药。由于其选择性较强，除影响性功能外，其他不良反应较少。特别是对于三环类抗抑郁药不良反应较大者，5-羟色胺再摄取抑制剂是较好的替代药品。选择性肾上腺能再摄取抑制剂如维洛沙秦（viloxazine）也有较强的抗猝倒作用，但存在升高血压、加快心率的不良反应。文拉法辛（venlafaxine）具有抑制肾上腺能及5-羟色胺再摄取的双重作用，在低于抗抑郁的剂量时即可发挥强的抗猝倒作用，且影响性功能的不良反应很小，同时还有轻微的促醒作用。在美国的部分睡眠中心，该药已成为治疗发作性睡病的一线药物。特别需要指出的是，以上药物需规律服用，骤然停药会造成撤药性猝倒反跳，患者猝倒症状暂时性加重，持续3～7d可自行缓解。
（3）夜间睡眠紊乱的治疗 大部分发作性睡病患者存在夜间睡眠紊乱，表现为易醒、入睡后觉醒时间增加等，推测日间嗜睡可能与此有关，而改善夜间睡眠后日间嗜睡也有所缓解。但应用常规的镇静催眠药并不能达到此效应。γ-羟丁酸钠（gamma-hydroxybutyrate，GHB）是一种传统的麻醉药，通过兴奋GABAs受体发挥中枢神经系统抑制作用，同时能够显著增加慢波睡眠及REM睡眠的比例。1979年即有报道用来治疗发作性睡病，发现其改善夜间睡眠及猝倒的作用均较显著，并得到近年来完成的一系列大规模多中心临床试验的证实，成为唯一一种对嗜睡及猝倒均有较强疗效的药物。2002年美国FDA批准其治疗发作性睡病。国内尚无应用经验，国外的经验表明，该药大多数患者都有效，但改善猝倒的效应发挥较慢，一旦达到最佳效应，不少患者可停用其他药物，如抗抑郁药等。由于其促眠效应较强，为安全起见，多主张在入睡前服用，起始剂量可从3～4.5g开始，数周内通常递增至6～9g。因其半衰期只有30～60min，建议半夜再次加服药以保持整夜睡眠。本药骤然停药通常不会导致猝倒反跳，但长期应用可能出现药物依赖。
（4）发作性睡眠的探索性治疗方法 30多年来，美国斯坦福大学的研究人员利用狗发作性睡病模型进行了大量的药理实验，取得了许多宝贵经验。尽管不少药物的疗效存在种属差异，但研究结果仍为筛选人发作性睡病的新药提供了重要启示。特别是1999年发现了下丘脑分泌素（hypocretin）在发病中的重要作用，证明患者大脑中的下丘脑分泌素细胞凋亡、脑脊液中的下丘脑分泌素几乎消失，为探索新的治疗方法提供了方向。
①药物研究 由于大多数发作性睡病患者需长期服药，应用上述药物的长效制剂可能减少患者的服药次数从而提高依从性。盐酸哌甲酯的缓释长效制剂已在国内上市，用于治疗儿童多动注意缺陷综合征。开发作用时间更长的GHB制剂正在努力进行。药物研究的另一个发展方向是减少不良反应，特别是降低成瘾的可能性。首先应阐明药物成瘾的机制，从而合成更为安全的多巴胺再摄取抑制剂。已有研究表明，该类药物不同品种之间的成瘾性确实存在差异，如mazindol的成瘾性就很低。开发具有双重甚至三重作用的单胺再摄取抑制剂，在抗猝倒的同时，发挥促醒作用。GHB在发作性睡病治疗中的成功应用，提示能够增加深睡眠的促眠药及开发其他的GABA受体激动剂，均是研发治疗发作性睡病的可能方向。组胺能H1受体拮抗剂具有镇静作用，而其激动剂则可促醒，但现有制剂难以透过血-脑脊液屏障而发挥作用，动物研究发现，刺激组胺能H1受体导致嗜睡及猝倒，而其拮抗剂则具有相反作用，该类制剂可直接作用于大脑，但其人体效应如何尚待研究。
②下丘脑分泌素在发作性睡病的发病中具有重要作用 其治疗作用可能通过以下途径实现：hypocretin基因治疗或细胞移植;外源性下丘脑分泌素激素、下丘脑分泌素前体或拟似品替代疗法;应用受体激动剂。目前均处于探索阶段。
③免疫治疗 目前有证据表明，发作性睡病的发生与免疫功能异常有关，但应用糖皮质激素治疗并无作用，在发病早期静脉注射免疫球蛋白可部分改善患者的主观症状，但无客观检查改善的证据。曾有一例患者应用血浆置换治疗而短时改善症状的报告，长期疗效不明显。