家族性致死性失眠症
【概念】
失眠障碍大部分程度均较轻，但其中有一种非常罕见疾病称为家族性致死性失眠症（familial fatal insomnia，FFI），会在发病数月之后造成死亡，有人又称之为致死性进展性失眠伴自主神经功能失调。家族性致死性失眠症（FFI）是一种罕见的遗传性朊蛋白病，典型表现为失眠、睡眠碎片化、觉醒状态改变、白天像梦境一样的无意识状态，以及自主神经功能失调。随病情加重逐渐出现运动障碍和认知功能障碍，最终导致痴呆。其致病基因为编码朊蛋白（PrP）的PRNP基因，自1986年Lugaresi等首次报道该病后，目前全球已有100余例患者报道，其中我国报道FFI家系约10个。
【病因】
本病是一种遗传性退化性脑疾病，病因为朊蛋白基因（PRNP基因）C178和C129突变，PRNP基因产物PrPc结构不稳，易转变为PrPSC（一种变异的PrP亚型），启动连锁反应，结果PrPSC在中枢神经系统（CNS）尤其在丘脑大量沉积，病理表现为丘脑和CNS其他部位神经元变性、空泡形成和胶质增生，临床失眠症状突出。目前无有效治疗，期望现代医学技术的发展能为家族性致死性失眠症的治疗开辟一条新思路。长期使用安眠药物来帮助人们增加睡眠时间，并没有明显健康益效，而且可能缩短寿命。有研究指出，约7h的夜间睡眠时间，与人类长寿最有关系。
【流行病学】
本病是一种亚急性的朊蛋白病，又称传染性海绵状脑病（TSE），俗称“疯牛病”。临床上以治疗无效的顽固失眠、自主神经机能失调和运动体征为特征，组织病理学以丘脑前腹侧和背内侧神经核选择性萎缩为特征。
本病的发病年龄平均为51岁，最小的20岁，最大的71岁，73%患者的发病年龄介于40～60岁之间。本病发展较快，病程平均为14个月，短的仅6个月，长的可达32个月。
【病理改变】
本病的最突出的病理改变是丘脑变性，以丘脑腹前核和背内侧核受累最严重，可见神经元明显丢失;丘脑和下橄榄核可见星形胶质细胞增生;部分病程较长患者中可见大脑皮质海绵状变性。PET也发现丘脑低代谢是FFI的特征性表现，有时伴有广泛皮质低代谢。
【临床表现】
本病的核心临床表现分为三类：
1.睡眠障碍 包括失眠、喉音、睡眠相关的呼吸困难及不自主运动。
2.伴或不伴共济失调 有锥体系/锥体外系症状体征，以及精神症状。
3.进行性交感神经兴奋 包括血压升高、大汗、心动过速、不规则呼吸和构音障碍。
在临床上出现1+2/3症状应考虑FFI的可能性，而阳性的失眠家族史、SPECT/PET显示丘脑代谢减低均支持此病，但最终确诊仍需基因诊断。病情早期表现为顽固的失眠、幻觉、惊恐发作等精神症状，发热、心动过速等自主神经症状，以及共济失调、吞咽困难等，晚期除了上述表现持续进展外还常出现各种类型的呼吸困难、肌强直、肌阵挛，进展至木僵状态、昏迷，最终死于各种并发症。
1.睡眠障碍 睡眠障碍是本病发现最早，并且是最为突出的症状。通过多导睡眠图分析证实：病人总睡眠时间呈进行性显著减少，严重者24小时内睡眠时间不超过1小时，催眠药无任何效果。非快速眼动睡眠的纺锤波和δ波消失。快速眼动睡眠和慢波睡眠也明显减少，甚或消失。常有睡眠中的自动行为，也可伴有复杂的幻觉和内容生动的梦境。
2.植物神经障碍 植物神经改变也是FFI早期征象之一，往往伴有泪腺、唾液腺和汗腺排泌增加，可有微热、心动过快、血压增高、呼吸节律不规则、脉快等交感神经兴奋性增高症状。男性多伴有阳痿。
3.内分泌改变 此组症状出现较晚。儿茶酚胺、皮质醇血浆水平增高，而生长激素、泌乳素、褪黑素等失去昼夜变化规律。
4.运动障碍 发音困难、语言障碍、共济失调、肌阵挛等，可见锥体束损坏征象。偶有展神经麻痹及短暂性呼吸障碍。晚期可呈现木僵状态。
5.认知功能障碍。
（1）早期出现注意和警觉改变。(https://www.daowen.com)
（2）记忆减退。主要是工作记忆障碍，瞬间听觉和视觉记忆保留，逆行记忆和程序记忆保留完整，但学习和长时间记忆明显下降。
（3）暂时性事件排序能力下降。
（4）进行性梦样状态伴有意识模糊状态下的神经心理和行为特征。
上述认知障碍并不是丘脑痴呆。
【诊断】
FFI的诊断主要依据临床特征以及阳性家族史、脑电图、多导睡眠图、PRNP基因检测等综合做出诊断。
1.常染色显体性疾病，成年期发病，病程6个月～32个月。
2.呈现治疗无效的顽固失眠症、家族性自主神经机能异常、记忆障碍、共济失调和（或）肌阵挛、锥体束和锥体外束征。
3.FFI确诊需要进行PRNP基因突变筛查。FF是常染色体显性遗传病，如患者存在p.D178N突变且携带p.129MM或p.129MV基因型则可确诊为FFI。
【辅助检查】
1.睡眠多导图特点 患者多表现为睡眠潜伏期延长、睡眠效率减低及睡眠结构紊乱各期睡眠比例异常。非快速眼动期睡眠中，1期睡眠明显增多，2、3期睡眠比例减少，睡眠梭形波减少，REM睡眠缺失。睡眠中可见频繁肢体不自主运动，有睡眠呼吸暂停事件。觉醒期脑电以低幅慢活动为主。
2.颅脑影像学特点 患者头颅MRI无特异性改变，表现为轻度脑萎缩，MRA示脑动脉硬化。PET/CT检查，部分患者呈现双侧额顶叶、双侧丘脑葡萄糖代谢对称性轻度减低。
3.实验室和电生理学检查 电生理检查可见认知电位，N20潜伏期延长，P100延迟。脑电图检查可见癫痫样放电，周期性尖波及非特异性慢波，很少为周期性同步放电。
【治疗方案】
FFI尚无特异性治疗，2006年曾报道1个FFI家系，给予维生素E、辅酶Q10、针对惊醒症使用中枢兴奋剂以及运动疗法等非特异性对症支持治疗，患者生存时间＞1年，且其症状较同时期的其他患预防预后者更为轻微，1年内仍可独立书写和行走。
【预防】
1.控制传染源 屠宰朊毒体病病畜及可疑病畜，并对动物尸体妥善处理。有效的杀灭朊毒体方法包括焚化、高压消毒、132℃持续1h、5%次氯酸钙或1mol/L氢氧化钠60min浸泡等;限制或禁止在疫区从事血制品以及动物材料来源的医用品的生产。
朊毒体病及任何神经系统退行性疾病患者、曾接受器官提取人体激素治疗者、有朊毒体病家族史者和在疫区居住过一定时间者，均不可作为器官、组织及体液的供体;对遗传性朊毒体病家族进行监测，予遗传咨询和优生筛查。
2.切断传播途径 革除食用人体组织陋习，不食用朊毒体病动物肉类及制品，不以动物组织饲料喂养动物，医疗操作严格遵守消毒程序，提倡使用一次性神经外科器械。
3.合理饮食、均衡营养 由于我们中的许多人以前随食物所摄取的镁都太少，可在睡眠不好时，专门吃点晚上用的矿物质制剂，内含200～300mL的镁就行了（相当于对成人一天的推荐剂量）。