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正德十一年（1516），王阳明擢升为都察院左佥都御史，巡抚南赣汀漳等处。多年来，江西、湖广、福建和广东四省交界山区，土匪盗贼猖獗，百姓深受劫掠之苦。

王阳明开始了一介文臣平寇剿匪生涯。他推行“十家牌法”，训练土兵、“狼兵”，用兵神诡，漳南之役，横水、左溪、桶冈之役，三浰之役均获大捷。随后置县安民，在福建奏设和平县，在江西奏设崇义县，在广东奏设平和县，令当地百姓安居乐业，兴礼倡仪，军功德政昭昭。当地百姓无不将王阳明奉为神明，供香烛立生祠。

此时的正德皇帝朱厚照依旧热衷于游走酒肆坊间，执着于儿戏式的巡游出征，着迷于腐朽堕落的生活。远在南昌的宁王朱宸濠起了取而代之的想法，这想法由来已久。按辈分，朱厚照是明太祖朱元璋的八世孙，朱宸濠是朱元璋的六世孙，所以朱厚照应称朱宸濠为王叔祖。这位王叔祖抱着这样的想法：都是朱元璋的子孙，谁做皇帝不是做皇帝？

其间，朱宸濠延请了落魄才子唐伯虎作为爱妃娄素珍的书画先生，实则意图让有着生花妙笔的大才子为他日后起草檄文和登基诏。

可惜，江西土皇帝碰到了一个敢于触逆鳞的地方小巡抚。

正德十四年（1519）六月十五日，王阳明于丰城骤闻宁王谋逆，此时他手上无一兵一卒，要对付拥有十万兵马的朱宸濠，连以卵击石都算不上。风猎猎，箭在弦，大明王朝内叛起杀机；运帷幄，决生死，一代圣人如何定乾坤？

王阳明剑指四方运筹帷幄，先赴江西吉安，与吉安知府伍文定商议，一边向湖广、广东等地要求增兵救援，一边向兵部请求调兵旗牌以提督军务，一边使用“反间计”，让一封“绝密信”落到朱宸濠手中。信中说有数十万大军即将到达，沿途官府接应不得有误云云。这个不算高明的计谋，让胆大心愚的宁王宁信其有、不信其无，当即按兵不动。王阳明趁机向各府县招募数万民兵、农民、工匠、流浪汉等，组成杂牌军誓师勤王。

之后得悉真相的朱宸濠气急败坏，率重兵出击，一路攻城拔寨势如破竹，直抵安庆。安庆一破，南京必然岌岌可危。朱宸濠意在南京另立朝廷称帝。王阳明围魏救赵，调兵反攻南昌。朱宸濠率兵回救老巢，两军决战于鄱阳湖，王阳明一战定乾坤。被擒后的朱宸濠，深悔不该不听贤妃娄素珍的屡屡规劝。

时年七月二十六日，王阳明生擒宁王朱宸濠，及后扫平余寇，前后不过四十三日，其中鄱阳湖交战七日，“盖自起兵至破贼，曾不旬日”。其间他向各地求援至战捷，朝廷无一援军，连禀报宁王谋反的奏疏都没得到回音，仅凭号称二十万、算起来只有三万四千余、实际只有一万四千余参战兵力，“以万余乌合之兵，而破强寇十万之众”，实为大明乃至前朝所罕见。

《明史·王守仁传》谓之，“终明之世，文臣用兵制胜，未有如守仁者也”。