慷慨任事，宦途坎坷
万历三十三年（1605年），董应举迁任南京户部陕西清吏司主事，照管草场近一年，对收草、草价、堆草、管理做了全面调查研究，提出了管理人员配备和草场每个环节的利弊与方法，有《议处中和桥未收马草》《续陈承草场事宜》等给上司的建议。
万历三十六年（1608年），应举在仓曹任上时发现其中管理不善，制度不合理，仓廒破损，储粮受损。司仓者往往无辜受累，在缜密调查研究后，应举利用仓廒剩余草席，集中调度使用，在不动用国帑的情况下，不拘泥于修仓职在工部的制度，在短短20个月中，改变了大批仓廪的面貌。
万历三十七年至四十三年（1609—1615年），应举先任南京吏部稽勋司主事，一年五转，再召为北京吏部文选司员外部（从五品）。在任荐用郑三俊、高攀龙、刘宗周等传见明史的忠正廉直名臣，同时又以亲身经历奏请改革吏部不合理部政。后因题复窦子偁被参辞官。
万历四十五年（1617年）被召为大理寺丞（正五品），敢于批驳刑部不公正的狱词，主持公道；并整顿大理寺的经费开支，修复静虚亭和仓院南公署、后堂、道路墙垣等。因再被言前事，再次辞官。
天启元年（1621年），召为太常少卿（正四品），督四夷，召集众议，量入而出解决了四夷馆经费短绌的困扰。并为主动抗金的义民毛文龙上《请救毛文龙疏》，请朝廷支持毛文龙的行动，以巩固边防。
天启二年（1622年）正月西平之战，明军再次大败，兵民死伤极为惨重，将士们十分狼狈地逃回关内。董应举怀着感时悲世的沉重心情写下了《悲辽西》一诗，并迅速向朝廷上了《危急效计疏》，详细分析指出：敌攻陷西平之后，必然进军广宁右屯，广宁一旦守不住，山海关就岌岌可危了，山海关一旦失陷于敌手，必然危及京城，而京城一旦失陷，天下就不堪设想了。救广宁就是守卫山海关，保守京城，就是保卫天下。他在疏中还向明朝统治者提出了八条建议：一、对于那些闻风丧胆，怯懦无能，不顾国家危亡，托故迁移家庭，保全自己一家老小的官员，要严厉制裁，以儆效尤。二、号召文武百官及四方英雄豪杰出救广宁，镇守各处的关口要塞，那些罢官在家赋闲而有治兵率军之才能的人，朝廷也应破格起用，务必要守住广宁。三、蓟东八十里的芦台是通往天津的咽喉要地，要令天津、蓟、辽速派一支军队来镇守此处，绝不能失去这个通向京城的关口。四、京城是天下的根本。五方走集，奸民所聚，人多混杂。要责令五城察院及兵马司严加盘查来京的行人，以绝奸弊，防止敌人混入京城做内应；并修缮城内营堡及各种防御器械，积极做好抗敌御侮的一切准备。五、打破向来论策取武举的常规，选拔真正精通武艺的人才，以备不测之用。六、命令把外地仓库的粮食运到国家仓库，以防敌攻打京城时城内无粮。七、在这多难之际，皇上要以卧薪尝胆的精神，励精图治。八、命令各级官员举贤荐能，推举能守边的人才，以备提拔使用。召吕纯如、徐光启等人进京，充分发挥他们的才能。
此疏写成后不久，努尔哈赤率军攻打明朝边境重镇广宁，明军三万人前来迎战，被努尔哈赤军队击败，全军覆没。努尔哈赤率大军进入广宁，攻占明朝城堡四十个。广宁失守后，董应举又上《保卫神宗疏》，指出：广宁既失，山海关就岌岌可危了，而京城的门户是通州。敌军必然会争夺通州，以此切断我们的咽喉要地。要守住京师，就要使通州之势与京师联络起来。因此，必须在通州沿河成对地建筑对敌台，对敌台上装备火器，选精兵强将在那里固守。如果敌兵到了，就用铳炮袭击；如果敌兵退了，就种田习武，开掘沟堑，先种榆柳，布下地网，使敌人的骑兵不能驰骋自如。在这前后，董应举还多次上疏朝廷，献计献策，如《请较演处所疏》《乞招辽兵知会疏》《报安插辽人支给成数疏》《进辽册疏》等。
天启二年四月（1622年），升应举为太仆寺卿兼河南道监察御史职衔，管理直隶天津至山海关等处屯田。
应举乃安置东北流民一万三千户于顺天、永平、河间、保定一带，并动用公款六千两买民田十二万余亩，连同闲田共十八万亩，广泛招募耕作之人，给予土地、农具、耕牛、种子等，使之开渠设防，耕种稻麦。所有住宅、仓库、场圃、运输器具等一应俱全，仅费款二万六千两，所收麦谷却有五万五千余石。朝臣异口同声赞叹其功，皇上又升应举为右副都御史，仍管屯田事。天津葛沽过去有水陆兵二千，应举都命他们屯田，以收入作为军饷，屯务大为兴旺。
天启五年（1625 年）六月，朝廷以屯务既成，当兴办铸钱事，于是调应举为工部左侍郎，专理钱务，在荆州开局兴铸。不久，朝廷决定将两淮盐税收入作为铸钱资本，又调应举为户部侍郎兼理盐政。应举来到扬州，奏请修改盐务规章，建议商人补办积引，其增输金额可照正引之半。这项建议被部议反对，没有通过施行。应举正要再行陈述，却被巡盐御史陆世科抢先上疏弹劾，硬说应举从中谋利，阻碍盐务发展。陆是魏忠贤的党羽，此疏一上自然得到魏逆支持，魏忠贤传旨诘让，又唆使其党羽徐扬光再次弹劾董应举，应举有口难辩，遂愤而辞官，移居武夷涵翠洞讲学，后落职返回故梓。
董应举为官24年，政绩显著。逝世后崇祯皇帝追赠他为尚书，谥号“忠介”。董公的“忠”，正如时兵部尚书吕纯如在《崇相集》序中所说，是真忠。“介”，一方面指董公操守坚贞，以国家为重，敢做敢言，不畏权贵，不计名利，其间因言获罪，两次告假返乡，70岁那年遭宦官魏忠贤诘让，罢官闲住，73岁时，崇祯皇帝为其复官，董公以老为由辞不复出，可见董公之“介”。另一方面，在待人交友方面，人以其独立孤傲，是非清楚，不留情面，难以侍奉，谓其“介”。董公表面好像拒人千里之外，实际上却暗中帮助不遗余力，尤其热心乡梓，举办许多实事，诸如武夷讲学、修堡御倭、兴修水利、购置义田、开发名山等，被人们称为良师、益友、乡贤。