影响血友病凝血因子活性的因素
近20年来,由于分子生物学和基因技术的发展,血友病的病因学也得到了快速发展。既往认为血友病是一种单纯的遗传病。经过近10多年的研究,认为血友病既有先天遗传性血友病,也有后天获得性血友病A(Acguired hemophilia,AHA)。有作者报告无遗传家族史者占30%。
陕西医大血液病研究院于2012年对73例血友病患者的基因、抗体及凝血因子活性进行了检测,结果:先天遗传性占80.77%,先天非遗传性占5.77%,后天获得者占13.46%,与抗体有关(见第八章)。
另外,临床发现,肝脏病患者亦可并发凝血因子缺乏症,说明肝脏合成凝血因子功能减退,也可继发凝血因子缺乏症。
近年来,由于营养遗传学的发展,人们发现在基因组DNA序列不变的条件下,通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、核酸开关改变、各种外因对基因的损伤等,均可造成基因表达变化。基因表达的变化,既可以遗传,也可以导致遗传的表现型发生变化。食物中的营养素也可影响某些基因的变异和表达,影响蛋白质表达,影响DNA代谢、修复等。
通过以上研究,说明凝血因子基因突变,抗体产生,肝细胞合成功能变化,基因损伤、特定营养素的变化等因素,均可影响凝血因子变化或缺乏,需要进一步深入探讨这些变化的规律,为防治血友病开辟新途径。
【遗传基因突变或损伤】
(一)FⅧ因子基因突变
血友病A亦称凝血因子Ⅷ(FactorⅧ,FⅧ)缺乏症,是一种由于FⅧ基因突变引起的伴性隐性遗传性出血性疾病,是临床最常见的遗传性出血性疾病。
FⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28),全长为186Kb的大基因,含有26个外显子和25个内含子,FⅧ的mRNA长度为9029bP。
FⅧ是血浆中的大分子糖蛋白,分子量为330KD,合成的部位主要在肝脏,其次为肾脏和脾脏。FⅧ基因编码,在细胞内质网中加工、修饰、合成1条含 2351个氨基酸的单链前体,再经高尔基体,被裂解为重链和轻链,最后在血管性血友病因子(vWF)促使和陪同下,FⅧ的重链和轻链彼此以异二聚体的形式连接成无活性的FⅧ,释放于血浆中。FⅧ经凝血酶或FⅩa的激活,变成具有凝血活性的FⅧa。FⅧa与FⅨa、Ca2+、PF3一起,形成复合物,使FⅩ激活为FⅩa,促进凝血。
若FⅧ基因因遗传或各种原因引起基因损伤,导致基因突变(内含子22倒位、点突变、缺失、片段重排、mRNA剪接突变、异常基因插入等),最终导致FⅧ活性(FⅧ:C)缺失,引起凝血障碍、出血。
(二)FⅨ因子基因突变
血友病B亦称凝血因子Ⅸ(FactorⅨ,FⅨ)缺乏症,是一种由于FⅨ基因突变引起的Ⅹ伴性隐性遗传性出血性疾病,遗传方式与血友病A相同。
FⅨ基因位于Ⅹ染色体长臂末端(Ⅹq26.3-27.2),全长34Kb,由8个外显子、7个内含子和侧翼顺序中调控区域构成。FⅨ mRNA全长2.8Kb。
FⅨ由415个氨基酸组成,分子量为56KD,由肝脏合成。FⅨ在正常人血浆中以酶原形式存在,被FⅪa或FⅦa-组织因子(TF)复合物激活为FⅨa,在Ca2+存在的条件下,激活FⅩ,使FⅩ转化为FⅩa,促进凝血过程。
若FⅨ基因因遗传或各种原因引起基因损伤,导致基因突变(缺失、插入、点突变等),最终导致FⅨ活性(FⅨ:C)缺失,引起凝血障碍、出血。
通过血友病的发病机理,说明血友病凝血因子Ⅷ、Ⅸ缺乏与遗传基因突变或基因损伤有关。
【肝脏是合成人凝血因子的主要器官】
(一)凝血因子的合成(https://www.daowen.com)
凝血因子是参与凝血过程、实现止血的主要生物分子(成员)。由于分子生物学技术的发展,现已明确,参与人凝血过程的凝血因子共有15个,其罗马数字编号、英文名称及中文名称见表5-1。
表5-1 凝血因子的名称与生成部位
续表
∗:肝脏、内皮细胞;△:肝及骨髓。
凝血因子Ⅰ(FⅠ、纤维蛋白原)、凝血因子Ⅷ(FⅧ、抗血友病球蛋白)、凝血因子Ⅸ(FⅨ、血浆凝血激酶成分)、凝血因子Ⅺ(FⅪ、血浆凝血激酶前质)等。除钙离子(Ca2+、FⅣ、凝血因子Ⅳ)外,其余凝血因子多数在肝脏中合成。因此,肝细胞是合成、产生、调控凝血因子的靶细胞。
动物基因治疗也证明,并发肝炎的动物,肝动脉或门静脉注射载体,FⅨ转染率低下已成为专家共识。动物的肝脏或肝细胞移植,可提高凝血因子水平。临床上肝脏病凝血因子缺乏、出血也常发生。这些都说明肝脏功能的好与坏,对凝血因子的合成、产生和调控有很大影响。
(二)抗凝血因子的合成
另外,凝血系统是由凝血和抗凝血2个方面组成的,二者的动态平衡是机体保持正常止血功能的关键。常见的抗凝血因子(表5-2)也主要由肝脏合成。因此,保护肝脏功能正常,对凝血因子和抗凝血因子的合成、产生、调控,对保证机体止血功能正常重要。
表5-2 抗凝血因子的名称及合成部位
续表
血友病食疗和保健的理论与依据提示:
1.血友病并发肝炎者,必须及时治疗,否则影响凝血因子活性及出血。
2.保肝食疗及保肝药物,对提高凝血因子活性及提高血友病止血功能、预防出血有益。
3.基因治疗前,应先治疗好肝炎。