2.抑制物的治疗
2.1 抑制物的清除 血友病抑制物的治疗原则包括清除抑制物和控制出血。清除抑制物的方法有免疫耐受诱导(ITI)疗法和免疫抑制疗法[3]。
2.1.1 血友病A ITI治疗 ITI疗法是一种数月到数年频繁静脉给药,费用高昂、疗效有限的治疗方法,因此在启动ITI治疗前一定要严格掌握启动时机、适应证、治疗方案和FⅧ制剂类型的选择、抑制物滴度和应答反应的分型、出血事件的管理和预防等因素。
ITI的适应证及时机[3]:①HA抑制物低滴度(＜5 Bu/mL)低反应型,61%患者的抑制物可于6个月内自行阴转,因此若无明显出血者可继续使用增量的FⅧ制剂治疗,对不能控制出血者,约有7%低反应型和71%高反应型可发展成为永久型抑制物,因此应尽早进行ITI治疗;②抑制物滴度5~10 Bu/mL,应立即进行ITI治疗;③抑制物滴度≥10 Bu/mL,且无明显出血者,或有严重出血采用rFⅦa得到控制者,待抑制物滴度＜10 Bu/mL时,再行ITI治疗。
ITI治疗方案:ITI治疗是指频繁和定期暴露于FⅧ浓缩物,通常是在高剂量FⅧ浓缩物下诱导免疫耐受的一种方法。WHO推荐首选ITI治疗,总体有效率约为70%。Young[3]报告目前国际认可的ITI治疗方案为:①国际ITI研究方案,有高剂量[FⅧ 200 IU/(kg·d)]和低剂量(FⅧ 50 IU/kg,1次/隔日)。高剂量组的特点是可控制出血事件,抑制物阴转速度快(4.6个月),而低剂量组抑制物阴转速度慢(9.2个月),但二者治疗成功率无明显差异。②亚特兰大方案,低剂量(FⅧ 50IU/kg,1次/d)联合新型止血剂Emicizumab。该方案的优点是隔日1次治疗,患者的依从性良好,费用低。③低剂量ITI联合免疫调节剂(利妥昔单抗)方案,适应于轻/中型HA并发抑制物患者。凝血因子Ⅷ选择:近年来,多数研究者[3-4]认为应根据实际情况,尽量选择免疫原性低的FⅧ制剂,如含vWF的FⅧ、新型低免疫原性FⅧ制剂(Nuwig、Simoctocog)等,制订个体化ITI治疗方案。
2.1.2 血友病A免疫抑制治疗 免疫抑制剂能够影响ITI的形成,增加抑制物的清除成功率。适应于血友病A并发抑制物ITI治疗失败患者,亦可与ITI治疗联合用于治疗轻型/中型HA并发抑制物的患者[3]。目前多主张免疫抑制剂与ITI疗法联合应用[3-4],常用免疫抑制剂有利妥昔单抗(有效率为40%~63%)、泼尼松、甲基泼尼龙、环磷酰胺(有效率为40%~44%)、静注用免疫球蛋白等。Franchini等2014年报告利妥昔单抗联合糖皮质激素或细胞毒免疫抑制剂治疗HA并发抑制物的有效率为70%~80%。(https://www.daowen.com)
2.1.3 血友病B抑制物的清除 抑制物的发病率不但少(1%~5%),而且个别HB患者对FⅨ浓缩剂有过敏反应,因此对FⅨ浓缩剂不过敏的HB抑制物患者,可采用FⅨ制剂进行ITI治疗,但有效率仅为25%,而且可合并不可逆性肾脏损害。也可试用免疫抑制剂清除抑制物[3]。
2.2 出血的治疗和预防
2.2.1 血友病A抑制物患者出血的治疗和预防 对血友病A并发抑制物出血的有效止血方法为旁路治疗,旁路止血剂有重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)及活化凝血酶原复活物(aPCC),根据个体情况,可单独、联合成序贯应用。rFⅦa各国用量不同,标准剂量90~120μg/(kg·次)和270μg/(kg·次)均同样安全、有效。aPCC各国用量基本相同[85 U/(kg·次)],但有并发血栓形成事件发生[3]。Astermark(2007年)对46例HA并发抑制物进行aPCC(单次静注目标剂量85 U/kg)和rFⅦa(目标剂量105μg/kg,分2次静注,间隔2h)随机交叉试验,注射后6h评估出血控制率,aPCC为80.9%,rFⅦa为78.7%。另外,在治疗HA抑制物患者出血事件时,应用依据抑制物的滴度和反应类型,进行个体化治疗。对于抑制物低滴度、低反应HA患者,可采用增量FⅧ50~100U/(kg·次)治疗方案。对低滴度、高反应型HA抑制物患者的出血,因为在用药5~7d后可能出现回忆应答,应采用旁路治疗。对高滴度HA抑制物患者的出血,应直接采用旁路治疗[3]。近年来研究[3]显示新型止血剂Emicizumab对HA抑制物患者的预防治疗亦具有显著预防出血事件的作用,且不产生抑制物。Emicizumab是一种重组人源化双特异性(FⅨa/FⅩ)单克隆抗体。半衰期4~5周,通过Ⅲ期试验,每次3mg/kg,每周1次皮下注射,共4周,改为维持剂量,每次1.5mg/kg,每2周皮下注射1次,或每次6mg/kg,每4周皮下注射1次,年化出血率降低87%~99%,无严重不良事件,无抑制物产生,适用于有/无抑制HA预防治疗和按需治疗[11-15]。在Emicizumab预防治疗过程中,因使用aPCC发生微血管病3名,血栓形成2名[14],应引起重视。若发生出血,可用rFⅦa(每次100±20μg/kg),安全、有效[16]。另外,研究发现Emicizumab干扰活化部分凝血酶时间(APTT)及FⅧ活性检测结果,应更换显色法测定[17-18]。
2.2.2 血友病B抑制物患者出血的治疗和预防 由于HB抑制物的发病率低(1%~5%),而且个别病例对含FⅨ浓缩剂有过敏反应,因此可以rFⅦa90μg/(kg·次)预防出血,或90~120μg/(kg·次)或270μg/(kg·次)治疗出血事件。亦可采用新型止血剂(Fitusiran、Concizumab)进行HA/HB有/无抑制物按需治疗出血事件或预防治疗出血[3,19-22]。Fitusiran是一种靶向抗凝血酶的新型、长效、抗凝途径抑制剂。Ⅰ期试验每周皮下注射45mg/kg,持续3周,凝血酶产生增加334%,抗凝血酶降低70%~89%,随访29~56d,年化出血率由9.7降低为5.4,无严重不良事件发生[19-20]。Concizumab是一种半衰期长、可皮下注射的新型人源化/单克隆LgG4抗体,靶向组织因子途径抑制剂(TFPI)。通过Ⅰ期试验,其浓度＞100ng/mL为止血的最小浓度,出血减少,未发现抑制物及严重不良事件[21]。血友病兔和食蟹猴二者,联合应用Concizumab和rFⅦa(90μg/kg),安全、有效[21-22]。