抑制物产生的风险因素及其防范

1.1 抑制物产生的遗传因素 目前研究[4-5]认为FⅧ基因突变的严重程度为风险因素。根据FⅧ基因突变的类型、大小、位置和FⅧ蛋白质合成功能缺失的程度,可将FⅧ基因突变区分为高风险(多个外显子大插入/大缺失、轻链上的无义突变)、中风险(单个外显子的大插入/删除、重链上的无义突变、内含子22/1反转)和低风险(小插入/缺失、错义突变、剪接位点突变)。导致完全缺乏蛋白质表达的FⅧ基因突变(亦称无效突变,零突变)为抑制物产生的最高风险因素[4]。抑制物产生的另一个高风险因素为血友病的严重程度,各型血友病抑制物的发生率依次为重型HA(30%)、中/轻型HA(3%~13%)、HB(2%)[3]。因为遗传因素一般是不可改变的,唯一可预防的方法是基因治疗[4]。

1.2 抑制物产生的环境因素 涉及首次暴露年龄、替代治疗强度、FⅧ产品类型的免疫原性及危险信号(手术、严重出血事件、感染和疫苗接种)等[3-5]。抑制物产生是由于细胞因子和共刺激分子的增强作用,包括CD40和CD40L之间的相互作用,促进B细胞增殖、分化和FⅧ抗体产生[6]。HA小鼠实验,认为脾脏边缘区B细胞对FⅧ抗体的产生有至关重要的作用[7]。

1.2.1 首次暴露年龄的风险因素 研究认为婴幼儿为血友病抑制物的高发人群,未经替代治疗婴幼儿(PUP)为30%[4]。Van der Bom等2003年报告婴幼儿首次接受替代治疗后3年中抑制物累计发生率为:＜6个月者为41%,6个月至1岁为29%,＞1岁者为12%,因此,精心护理婴幼儿,预防外伤,谨慎应用FⅧ制剂是关键;重型HA婴幼儿可采用新型止血药Emicizumab预防出血[3]。(https://www.daowen.com)

1.2.2 高强度和长疗程替代治疗的风险因素 Ter Avst报告,先前未经治疗重型HA患者的队列CANAL332例研究,首次出血强化治疗抑制物发生率为57%。首次暴露或前50暴露日(expose day,ED)的替代治疗连续≥5d,抑制物发生率比仅用1~2d者,增加3.3倍[5]。因此,应尽量避免高强度和长疗程替代治疗。

1.2.3 高免疫原性FⅧ产品类型的风险因素 多中心观察,发现抑制物的发生率与FⅧ产品类型有一定关系,病毒灭活人血源性FⅧ浓缩剂为20%~25%,重组FⅧ浓缩剂为36%~39%[4]。重组FⅧ(rFⅧ)的免疫原性比血浆源性FⅧ免疫原性高3~4倍,二代全长rFⅧ比三代rFⅧ抑制物发病率高[5,8]。血浆源性FⅧ制品中的免疫调节蛋白和vWF可能是FⅧ免疫原性的调节剂,有利于免疫建立,可减少抑制物的产生[9]。通过随机截距泊松回归法,对各类rFⅧ制剂应用50d以上者进行分析,抑制物总发生率,每1000人每年为2.06(95.% CI 1.06~4.01),各类制剂差别范围为0.99(95% CI 0.37~2.70)~5.86(95%CI 0.25~134.92),提示某些重组FⅧ制剂抑制物的发生,可能与免疫原性增加有关[10]。治疗时应选择免疫原性低的FⅧ制剂,对预防抑制物产生有益。

1.2.4 手术、外伤与感染的风险因素 多数研究者[4]认为手术、损伤、出血和感染可导致细胞组织坏死,释放肿瘤坏死因子、白细胞介素等炎性因子,激活抗原提呈细胞,上调T细胞共刺激信号,促进抗体形成。Lovigren等2016年研究认为手术、出血、感染等可损伤细胞组织,细胞组织受损后会立即发出危险警报信号,激活免疫系统,促进抑制物产生。因此,应积极开展血友病微创手术,减少损伤、出血和感染,对预防抑制物发生有重要意义。