3　讨论

血友病是一组相对少见,散发于世界各地各民族,研究较少的难治性疾病。作者通过1年半对100例患者的住院观察,发现了许多新资料、新概念。

在性别分类上,过去认为女性血友病极少见,本组女性相对较多,占3 %(3/100例)。

在病因及概念方面,过去认为血友病系一组遗传性凝血因子缺乏症,作者统计有遗传史者28例,遗传或基因突变史不明者70例,获得者2例。因此,血友病的概念应补充为“以遗传为主”的凝血因子缺乏症更为合理。近年来,获得性血友病(aquired hemophilia,AH)受到关注。该病是指体内产生抑制Ⅷ因子作用的特异性自身抗体而引起的出血性疾病。多数为IgG4和(或)IgG1,属2型抗体,抑制Ⅷ因子活性不呈剂量依赖性。多见于老年人,产后女性,自身免疫性疾病、过敏性疾病、恶性肿瘤、药物反应(青霉素及其衍生物、磺胺类、苯妥英钠)等,应加强鉴别诊断。

出血的诱发因素,除常见的创伤、关节负重过度及自发性外,本组病例中,由于医疗操作不当引起的医源性出血比例高达6%,其中静脉穿刺后出血3例,针灸后出血1例,未按血友病常规预处理的手术、缝合2例,因此应加强基层医务人员的专业知识培训。另外,本组饮食不当引起获得性血友病2例,其中1例男性,46岁,既往健,半年前因饮蛇酒10d后四肢皮下大片瘀血,查FⅧ:C5%、FⅨ:C 4.7%、FⅪ:C 3.0%,按获得性血友病治疗好转。另1例男性,56岁,既往健,9个月前患荨麻疹,2周后右腿股部疼痛,左上肢皮下大片瘀血,FⅧ:C 4.5%、FⅨ:C 102%、FⅪ:C 50%,按获得性血友病治疗好转,后因进食虾、羊肉反复发作2次。说明饮食不当、过敏等因素可能是获得性血友病的诱发因素之一。

血友病的并发症,既往报道关节病变最多见,占62%。本组病例血友病性关节炎68%、低钙血症73%、贫血60%,形成3大并发症。钙离子亦称第Ⅳ凝血因子,参与10多处凝血反应过程,缺乏时将影响凝血过程,为血友病出血的治疗提供了理论根据。(https://www.daowen.com)

病因学分类,一般分为血友病A、血友病B及血友病C 3类。本组资料显示,除上述单一凝血因子缺乏外,尚发现有复合凝血因子缺乏症,其发病可能与凝血因子基因的结构和基因突变分子机理有关。近年来研究证明,Ⅷ因子表型与内含子22倒位和错义突变有关。另外,FⅧ基因糖基化位点突变将导致分泌下降,内质网高尔基体间隙蛋白53缺乏,将导致发生遗传性FⅤ/FⅧ联合缺乏症。Clu720邻近FⅧ/FⅨa结合位点,Glu720Lys突变,将影响FⅧ/FⅨa结合,导致FⅧ:C一期凝固法测定结果降低。说明基因突变也可影响各凝血因子互相的表达。

关于凝血因子的稳定性一直缺少资料。本组资料显示,有33例血友病患者曾于不同年龄,多次检测过凝血因子活性,结果72.73%的血友病患者随着年龄增长,凝血因子活性不断下降,21.21%的患者相对稳定,6.06%的患者凝血因子活性略有上升。为了探讨凝血因子活性变化的原因,本文将29例血友病A,按FⅧ:C变化,分为FⅧ:C降低组(22例)及FⅧ:C相对稳定组(7例),就二者间FⅧ:C、年龄及输注Ⅷ因子总量进行了统计学对比分析,结果两组间FⅧ:C与患者年龄增长及输注浓缩FⅧ总量呈负相关,两组对比有差异(P＜0.05)。其机理可能与血友病患者随着年龄增长,关节病变不断加重,反复发作,反复大量应用浓缩Ⅷ因子,产生抑制Ⅷ因子活性的同种抗体有关,结果形成恶性循环,加重病情。

为了探讨血友病关节病变的性质及其发病机理,作者对以关节病变为主就诊的40例患者,首先进行关节腔穿刺,共穿刺治疗215次,结果除3例(7.5%)首次穿刺有陈旧性积血外,其余27例(92.5%)212次穿刺均无出血。为了进一步证实血友病关节病变的性质,作者进行了关节滑膜活检病理组织学检查,报告为(左膝关节)色素沉着性绒毛结节性滑膜炎,滑膜上皮细胞和血管增生,伴有大量炎性细胞浸润。最后采用抗菌消炎,活血化瘀,关节腔注射免疫抑制剂抗炎灵取得了95%(38/40例)的近期完全缓解率及85%(34/40例)的长期持续缓解率。说明关节积血仅系诱发和启动因素,而积血破坏后释放的铁离子和含铁血黄素刺激滑膜细胞和毛细血管增生,炎性细胞浸润及炎性介质刺激是引起滑膜炎和全关节炎,导致关节反复疼痛、肿胀的主要原因,为血友病关节病变的治疗提供了依据。

到目前为止,血友病尚缺乏根治性治疗。本文对随机收住的65例血友病患者,在不用凝血因子及血浆的前提下,以中医学肝、脾、肾三脏器亏损为理论。以中药血友合剂为主,治疗3周,血友病A 56例,FⅧ:C由(3.32±2.21)%上升至(4.18±2.3)%;血友病B 9例,FⅨ:C由(4.92±1.81)%上升至(5.64±1.96)%;治疗前后相比,二者均有显著性差异(P＜0.01)。治疗6个月,随访血友病A 22例,FⅧ:C上升至(16.38±3.72)%;血友病B 4例,FⅨ:C上升至(11.62±5.23)%,有显著性效果。该疗法不但疗效显著,而且经济、方便,无不良反应。并且,对随机住院的65例血友病患者,在不用Ⅷ、Ⅸ凝血因子及血浆的条件下,利用止血互补原理,以止血合剂为主治疗,结果开放性及闭合性出血与尿血的止血时间依次为(0.83±0.28)h、(2.69±0.64)h、(20.00±6.92)h,止血成功率达100%。并顺利完成关节腔穿刺治疗、大面积清创等外科治疗。与现行的血液制品疗法相比,不但疗效可靠,而且经济、安全,无不良反应及并发症。通过临床实践证明,非血液制品药物不但可显著提高血友病凝血因子的活性,预防出血,而且对出血和血友病性关节炎亦有很好的疗效,为血友病治疗开辟了一条新途径、新思路。