二、背景技术

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血友病(Hemophilia)是一组在遗传性疾病中最多见的出血性疾病,临床表现以“三高”(出血率高、死亡率高、致残率高)为特征。半个世纪以来,现代医学以第Ⅷ/Ⅸ凝血因子(FⅧ/FⅨ)替代疗法治疗血友病出血,取得了很大进展,但随之而来的是FⅧ/FⅨ输注后引起FⅧ/FⅨ同种和自身特异性抑制物(FⅧ/FⅨ抗体)产生,抑制、灭活98% FⅧ/FⅨ活性(FⅧ/FⅨ:C),导致凝血因子替代治疗无效,加重出血、死亡和致残率。抑制物的产生是造成目前替代疗法治疗无效的主要原因,是迄今为止现代血友病治疗中难以克服的世界性挑战,因此探讨血友病抑制物的防治成为目前世界医学的难题,迫切需要探讨血友病抑制物防治的新技术、新方法。

近年来,国外研究者对血友病并发抑制物患者,多采用免疫耐受诱导(immune tderance induction,ITI)疗法。就是大剂量:FⅧ200~50U/(kg·d)、反复(3次/周)、长疗程(3~33个月),给患者输注FⅧ/FⅨ,诱导免疫耐受。以50kg体重HA患者100U/(kg·d)为例,3个月需输注FⅧ 900支,约40.5万元。抗体清除成功率HA平均70%、HB平均25%,且可并发过敏反应及不可逆性肾损害,1年、3年、5年复发率依次为12.8%、32.5%、32.5%,说明ITI疗法仍存在很多缺陷。就血源而言,全国约有8万~10万血友病患者,抑制物并发率20%~30%,每年约需人凝血因子Ⅷ1800万支,需要庞大的血液和资金,不利于节约血源和医疗费用。

获得性血友病并发抑制物的治疗,目前首选泼尼松1~1.5mg/(kg·d),治疗无效者可联合环磷酰胺1~2mg/(kg·d)、硫唑嘌呤100mg/d~200mg/d、环孢素2mg/(kg·d)~5mg/(kg·d),疗程3~12周,有效率50%,缺点为免疫抑制剂的毒副作用大,如肝肾损伤、肥胖、股骨头坏死等八大副作用。停药后易复发也给治疗带来困难。

因此研究性价比高的治疗先天性和后天获得性血友病抑制物的药物具有重要意义。