凝血因子抑制物的特性与诊断
凝血因子Ⅷ/Ⅸ(FⅧ/FⅨ)抑制物,就是血友病A、B(HA、HB)患者,或者非HA/HB患者,由于免疫功能异常,产生抑制或灭活FⅧ/FⅨ的抗体。
自Lozner于1940年报道首例获得性血友病A(AHA)以来,经过70余年时间,医务工作者才逐渐认识到血友病患者接受含FⅧ/FⅨ血液制品替代疗法,除暂时可止血外,同时也可带来抑制、灭活FⅧ/FⅨ,加重出血,产生严重并发症,导致死亡率的上升。
为了提高对后天获得性血友病的认识,2003~2008年欧洲13个国家117个治疗中心对501例病患进行了前瞻性研究。2009年国际专家对AHA达成共识。2014年中华医学会血栓与止血学组及中国血友病协作组提出了AHA诊断与治疗中国专家共识。这说明血友病凝血因子抗体危害的严重性已成为国际血友界专家的共识。
【病因病机】
血友病A、B FⅧ/FⅨ抗体(FⅧ/FⅨ:Ab)有特异性抗体和自身抗体2种,其产生与特性如下:
(一)特异性FⅧ/FⅨ抗体(同种抗体)
同种抗体是由于HA、HB患者输注了FⅧ/FⅨ制品,产生的特异性抑制或灭活FⅧ/FⅨ的抗体,称特异性FⅧ/FⅨ抗体,亦称同种抗体。
FⅧ特异性抗体的发生率为20%~30%。95%的抗体发生于中、重型血友病A。抗体产生的平均时间为暴露于抗原后50d内(中位数5~16d)。多发生于11岁以下的儿童。有阳性家族史和免疫反应强者,抗体发生率高。
另外,抗体的发生率也与基因突变的类型有重要关系。其中:大片段基因缺失(30%左右)、无义突变(约25%)、内含子22基因倒位(20%~30%)引起FⅧ蛋白缺失者,抗体发生率高。而小的基因突变、错义突变、剪接突变致FⅧ活性丧失,但FⅧ蛋白仍存在者,抗体发生率较低,约为10%。
FⅧ抗体多属IgG,抗体的浓度与FⅧ失活呈线性关系,呈时间依赖性,且多不会自行消失。
FⅨ特异性抗体发生率较低,为2%~4%,多发生于HB重型,抗体多为IgG型。
(二)自身抗体
自身抗体是非HA、HB患者,由于患者体内有多种抗体,与FⅧ/FⅨ发生交叉反应产生的抗体,多见于60岁以上健康老人严重创伤、手术、感染后发生,其他年龄亦可发生。
50%的自身抗体阳性者,伴有自身免疫性疾病,如SLE、类风湿性关节炎、恶性肿瘤、支气管哮喘、皮肤病等。
FⅧ自身抗体较多见,FⅨ自身抗体较少见。多属IgG型,常发生于基因缺失或基因重排,可自行消失,无时间依赖性。
【临床表现】
(一)血友病A、B患者
出血症状突然加重,频率增加,对以往治疗无效时,应考虑抗体产生。
(二)非血友病患者(https://www.daowen.com)
突然自发性出血,出现广泛性皮肤瘀斑、肌肉出血、软组织出血、泌尿道出血、消化道出血、月经过多、产后大出血、颅内出血等,但很少有关节出血及畸形。反复发作,病程可长达数月到数年,死亡率高达22%,应考虑自身抗体产生,属获得性血友病。
【实验室检查】
(一)筛选试验
PT、TT正常,APTT延长,且不能被正常血浆纠正,FⅧ:C随温育时间延长呈进行性下降。
(二)FⅧ/FⅨ:Ab定量
采用Bethesda法或Nijmegen法进行检测,后者比前者敏感。按照抗体滴度,可进行分型。
低度:抗体滴度＜5Bu/mL;
中度:抗体滴度5~30Bu/mL;
重度:抗体滴度＞30Bu/mL。
【诊断】
(一)血友病并发FⅧ/FⅨ抗体
血友病A、B患者,出血症状突然加重,发作频率增加,对以往治疗效果不佳或无效,应考虑并发FⅧ/FⅨ抗体。APTT延长,FⅧ/FⅨ:Ab阳性者,即可诊断。
(二)非血友病患者出现FⅧ/FⅨ抗体
非血友病患者,突然发生自发性出血,且反复发作,应考虑获得性血友病(acguired hemophilia,AH)。APTT延长,FⅧ/FⅨ:C降低,FⅧ/FⅨ:Ab阳性者可诊断获得性血友病。若APTT延长,FⅧ/FⅨ:C伴有多发性内源性凝血因子(FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ),亦应考虑诊断获得性血友病。
【鉴别诊断】
(一)其他特异性凝血因子抑制物引起的疾病
应排除其他特异性凝血因子抑制物反应性疾病。如FⅪ:Ab,FⅫ:Ab,FⅩⅢ:Ab,FⅡ:Ab,FⅠ:Ab,FⅤ:Ab, FⅦ:Ab,FⅩ:Ab,vWF:Ab阳性引起的疾病。通过凝血因子全套检查及抗体检测可鉴别。
(二)狼疮样抗凝物质引起的疾病
狼疮样抗凝物质为非时间依赖性,延长的APTT不能被正常血浆纠正,而可被外源磷脂纠正。蛙蛇毒实验、各种磷脂实验、ELISA实验,可进一步鉴别。