含黄酮类活性成分中药新型给药系统研究与推广应用
主要完成人 谢 燕 季 光 李国文 玄振玉 袁秀荣 沈红艺 杨 骏史秀峰 孟倩超
完成单位 上海中医药大学、上海市中西医结合医院、苏州玉森新药开发有限公司、上海市黄浦区香山中医医院、上海玉森新药开发有限公司、上海中医药大学附属龙华医院
活性成分溶解度低、口服吸收差是困扰中药新药研发和疗效提升的瓶颈问题，严重制约了中药资源利用及其产品开发。对中药活性成分胃肠转运机制进行深入系统的研究，制订合理的剂型设计策略，构建中药产品研发共性的关键制剂技术平台，具有重要的战略意义。本项目以难溶性中药黄酮类活性成分为例，以其胃肠转运机制及其相互作用为突破口，以现代制剂手段进行新剂型设计，搭建基于胃肠转运规律的中药制剂技术平台，取得多项创新性成果。
1.构建了中药黄酮类成分肠道转运研究方法：运用整体-在体-细胞相结合的模式，对沙棘黄酮活性成分肠道跨膜转运吸收机制进行了系统研究。首次阐明沙棘黄酮中主要活性成分异鼠李素的跨膜转运机制；首次发现植酸可以通过增加沙棘黄酮各成分的水溶性、膜渗透性等促进其口服吸收。为沙棘黄酮的高效口服制剂设计奠定理论基础，为吸收促进剂用于改善中药的口服吸收特性研究提供方法借鉴，开发了植酸在中药药剂学领域的新用途。
2.构建了含黄酮类成分中药的新型给药系统及其评价体系：针对含黄酮类成分中药——沙棘黄酮多成分共存的特点，首次采用固体分散技术、自乳化技术、磷脂复合技术进行其口服递药系统的研究，大鼠口服吸收较沙棘黄酮原料提高1.7～3.2倍，Beagle犬口服吸收较沙棘黄酮原料提高2.4～5.9倍。本部分研究工作是现代制剂技术在难溶性中药提取物口服递药系统设计方面的有益尝试，为中药的剂型设计提供方法和借鉴。
3.提出中药黄酮类成分新制剂的研究方法：针对中药黄酮类成分——杨梅素的口服吸收屏障（水难溶性、不稳定等），兼顾其分子结构特征，采用环糊精包合技术、纳米混悬技术、共晶技术等设计了一系列杨梅素的新型递药系统。选用羟丙基-β-环糊精为主体，制备得到水溶性较好的杨梅素包合物，杨梅素被包合后的大鼠口服相对生物利用度为94.0%。首次将羟丙基-β-环糊精作为稳定剂运用，所得纳米混悬剂在大鼠体内口服吸收是杨梅素原料的1.6～3.6倍。提出一种基于三相图原理的药物共晶研究方法。该方法能够在未知药物和共晶形成物化学计量比的情况下生成药物共晶，并同时绘制出药物共晶的三相图，充分发挥了三相图在药物共晶制备过程中的指导作用，杨梅素共晶的溶解度也较杨梅素提高近80倍，为药物共晶的研究提供方法和策略。
项目研究期间发表论文109篇，其中SCI收录24篇（总影响因子87.76分，最高为7.79分）。SCI他引260次，总他引939次，并在国内外学术会议报告4次。中国科学研究院北京化学研究所Jian Zhong教授、复旦大学吴伟教授、埃及亚历山大大学Yosra S.R.Elnaggar教授等在Cryst Growth Des、Int J Pharm、J Control Release等相关期刊上对本项目相关研究成果表示高度肯定。本项目技术在中药新药研发中广泛应用，获临床批件12项，获授权PCT国际专利2项、国家发明专利16项，建立省级高新技术企业和市级研发平台各1家。培养研究生30名，参编著作2部。本项目研究方法在5家医院制剂的工艺优化和质量提升研究中得到广泛应用，取得良好的社会效益，荣获2018年度上海市科技进步二等奖。
项目第一完成单位上海中医药大学是教育部与地方政府“部市共建”的中医药院校，也是上海市重点建设的高水平大学，有国家重点学科4个：中医外科学、中药学、中医内科学及中医骨伤科学，其中中医学、中药学、中西医结合3个学科通过教育部第四轮学科评估进入最高等级的A+学科；第一完成人谢燕研究员，是上海市中医药新兴交叉学科“中医药营养学”学科带头人、上海市青年优秀学术带头人、上海市曙光学者、上海市浦江学者、上海市青年科技启明星，兼任上海市药学会中药专业委员会委员、国家自然科学基金评审专家、上海市科学技术委员会评审专家库成员。发表学术论文75篇，其中SCI收录32篇，总影响因子123.61分；以第一作者（或通讯作者）发表论文59篇，其中SCI收录28篇，总影响因子98.70分，单篇最高7.79分。获授权发明专利7项，转让企业2项，总转让金额220万元；获国家食品药品监督管理总局药物临床试验批件3项，均已实现成果转化，总转让金额近500万元。作为第一负责人主持国家自然基金2项，以及上海市科技支撑项目、上海市自然基金等部市级项目10余项。以第一完成人获上海市科技进步二等奖、上海市浦东新区科技进步一等奖、中华医学会科技进步三等奖等科技奖项5项；以第三、第四完成人获上海市科技进步二等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖等奖项7项。