肿瘤细胞代谢感受的调控机制及其病理效应

主要完成人 雷群英 吕 雷 赵 地 邹绍武 林瑞婷

完成单位 复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学、同济大学附属第十人民医院

代谢是最基本的生命活动之一。细胞内存在多层次、多种类型的代谢物感受调控方式，其能整合细胞内外代谢的信息来调控生命活动。一旦调控异常会导致包括肿瘤等多种疾病。肿瘤细胞如何采用独特的代谢物感受机制促进肿瘤发生、发展是国际前沿科学问题。本项目属于医学生物化学/分子生物学及肿瘤病理生物学等学科。项目围绕“肿瘤细胞代谢感受的调控机制及其病理效应”这一核心科学问题展开研究，历经十多年努力，揭示了乙酰化修饰在肿瘤细胞代谢感受调控中的作用机制，为代谢修正治疗带来了曙光。项目的创新点如下。

1.发现代谢酶感受细胞外葡萄糖、叶酸状况发生乙酰化来调控肿瘤代谢：丙酮酸激酶2（pyruvate kinase M2，PKM2）、柠檬酸裂酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶乙酰化感受细胞外葡萄糖状况，而蛋氨酸酰苷转移酶Ⅱα感受叶酸来干扰肿瘤细胞代谢，从而调控肿瘤细胞的生长，发表在Molecular Cell（2篇），Nature Communications和Journal of Biological Chemistry杂志。其中PKM2第305位赖氨酸乙酰化在Molecular Cell杂志入选特色文章，并配发概述。文章在Faculty of 1000推荐为必读等级。此外，Science Signaling杂志编辑也在编辑遴选中高度评价该项工作。

2.发现代谢酶感受生长信号、氧化应激发生乙酰化来调控肿瘤代谢：PKM2第433位赖氨酸乙酰化感受生长信号来干扰肿瘤细胞代谢，从而促进肿瘤细胞的生长；磷酸甘油酸变位酶感受氧化应激降低乙酰化促进肿瘤细胞生长。成果发表在Molecular Cell和Cancer Research杂志。PKM2第433位赖氨酸乙酰化在Molecular Cell杂志发表并选为封面文章，受到Nature Reviews Cancer和Cancer Discovery杂志专文评述。

3.乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）乙酰化与其胰腺癌中的表达水平呈显著性负相关：发现LDHA第5位赖氨酸乙酰化在胰腺癌早期发生明显下调，提示其是潜在的早期诊断标记物；发现乙醛脱氢酶1A1乙酰化抑制肿瘤干细胞自我更新。成果发表在Cancer Cell和Journal of Clinical Investigation杂志。LDHA乙酰化受到邀请撰写专题评述。

项目完成单位以基础研究与临床密切结合为出发点，注重研究成果服务于临床、优秀人才培养和学术交流合作，为推动学科发展及科技成果转化做出了重要贡献；第一完成人是国家杰出青年获得者、长江特聘教授、重大项目首席科学家和万人计划领军人才，目前担任中国细胞生物学会细胞代谢分会主委、全国医学生物化学与分子生物学会副理事长和上海市生物化学与分子生物学会副理事长兼秘书长；发表SCI收录论文60余篇，总影响因子629.66分，单篇最高31.38分，总被他引8 544次。先后主持科技部重大科学研究计划项目，国家自然科学基金重大项目、杰出青年、重点项目，上海市科委重点等项目，入选万人计划领军人才、长江特聘教授、科技部国家创新人才推进计划、上海市科委优秀学术带头人，并享受国务院政府特殊津贴。由于肿瘤代谢领域的原创性工作，荣获明治生命科学杰出奖、教育部自然科学一等奖（第五）和二等奖（第一）、中国青年女科学家奖、中国女医师协会五洲女子科技奖、上海市自然科学牡丹奖、上海市自然科学一等奖（第一）等荣誉。研究成果受到王志新院士和Lewis Canteley院士的高度关注和评价，多次受到国际冷泉港、美国癌症年会等国内外的会议邀请作报告。项目实施也培养了一批青年人才，其中一名已入选国家青年千人。该成果具有重要的医药开发前景，获上海市自然科学一等奖。