麻醉策略影响围术期肿瘤免疫综合技术的临床应用

主要完成人 缪长虹 陈万坤 徐亚军 朱敏敏 钟 静 许平波 翁梅琳陈家伟 孙鹏飞 王惠惠 陈祥元 吴启超 孙志荣 朱 彪申丽华

完成单位 复旦大学附属肿瘤医院

肿瘤是严重威胁人类健康和社会发展的疾病，以外科手术为主的综合治疗是目前实体肿瘤的主要治疗方案之一，但肿瘤术后的转移复发仍然是国内外临床治疗的难题。这除了与肿瘤自身生物学特性、病理分期和手术操作相关外，也与影响围术期免疫功能的因素密切相关。本项目历时10年攻关，从基础研究、技术创新到临床实践，提出在围术期——这是肿瘤转移复发的关键时期，具有保护患者抗肿瘤免疫功能的麻醉综合技术，并进一步阐明围术期麻醉策略保护免疫功能的具体机制，为寻找肿瘤治疗靶点，加快患者术后恢复乃至改善患者中远期预后提供了理论依据和临床指导。主要创新成果如下。

1.建立围术期保护肿瘤患者免疫功能的麻醉和镇痛方法：在国际上率先总结并提出在围术期可通过采用联合麻醉及镇痛方式减少肿瘤患者术后转移复发的新观点，并研究发现联合麻醉及镇痛方式是通过改善患者抗肿瘤免疫功能达到改善远期预后的具体机制。该方式可在围术期通过降低肿瘤微环境中促血管生成因子血管内表皮生长因子（VEGF）-C和白细胞介素（IL）-6的水平，并减少T细胞免疫向Th2细胞型漂移等机制减轻手术应激对患者抗肿瘤免疫的抑制作用，从而改善患者远期预后。作为项目发起单位，我们已组织开展了多项国际多中心临床研究。

2.提出保护肿瘤患者抗肿瘤免疫功能的麻醉药物选择和围术期禁食策略：国际上首次发现全凭静脉麻醉（TIVA）中的关键药物丙泊酚可以作用于NMDA受体，通过CAMKIIERK通路抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解作用，从而降低肿瘤细胞的增殖和侵袭潜能。并在国际上首次提出了通过围术期禁食抑制M2型巨噬细胞极化，改善患者抗肿瘤免疫功能并减少肿瘤转移的新方法。

3.发现手术创伤抑制抗肿瘤免疫功能并促进肿瘤转移复发的新靶点：在国际上首次报道了MFHAS1、COL11A1等作用于抗肿瘤免疫系统并参与调节肿瘤恶性进程的治疗新靶点，提出手术创伤可以通过程序性死亡受体-1（PD1）通路抑制T细胞免疫功能的新机制，为围术期保护患者抗肿瘤免疫功能提供了新线索。

本项目先后在Cell Death Dis、Anesthesiology、Cancer Immunol Immunother、Anaesthesia等国内外期刊发表论文60余篇，其中SCI收录47篇，累计影响因子超150分，累计他引共280余次，多次被Nature Reviews Clinical Oncology、Ann Oncol、Clin Cancer Res、Ann Surg、JAMA Surg等刊物正面引用。主编及参编专著10余部，编写《专家共识》2部。本项目组先后在2014—2017年全球肿瘤患者围术期管理大会、2016年世界麻醉医师大会、2016年美国麻醉医师协会（ASA）大会等国际学术会议上发言6次，全国麻醉年会上发言20余次，得到了国内外同行专家的高度肯定和赞扬。连续主办7届全国“围术期麻醉管理与患者术后康复、转归及预后新进展”学习班，学员总数已达2 500余人次。项目实施期间，先后培养国家自然科学基金面上项目1人，国家自然科学基金青年基金1人，上海市优秀学术带头人1人，上海市“浦江人才”计划2人，博士研究生6人，硕士研究生5人。项目完成单位施行肿瘤手术例次在国内四大肿瘤中心连续6年居于首位，获得上海市卫计委首批“重点学科建设”项目（肿瘤患者围术期麻醉策略优化）资助。研究成果在全国26家著名三甲医院推广应用，使众多患者接受到更合理有效的肿瘤患者麻醉综合策略，有效地提高了肿瘤患者的治疗效果，延长了术后生存期。主办“论肿道麻”微信平台，且微信平台发布内容已结集出版，有力地推动了我国肿瘤患者围术期麻醉综合策略的推广，产生了显著的社会效益。