线粒体代谢异常致心力衰竭的机制及防治策略

主要完成人 孙爱军 葛均波 姜 红 邹云增 徐 磊 范 凡 王 聪崔晓通 张 磊 王 鹏

完成单位 复旦大学附属中山医院

心力衰竭是多种心血管疾病的终末结局。目前，心衰发病率快速上升，经典心力衰竭诊疗方案已进入瓶颈期，5年病死率高达50%，亟待从新视角解析其机制以实现“早诊早治，有效阻断”。项目组从线粒体代谢角度入手探寻诊疗靶点，指导临床诊治，取得创新成果如下。

1.证实遗传性心力衰竭可由钠通道基因突变导致的线粒体功能受损引起，扩大了致病基因谱，提高了遗传性心力衰竭早期诊断率。所研发的疾病检测试剂盒获国家发明专利并实现临床转化，显著提高了遗传性心力衰竭基因检出率，成果被编入《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》。研究成果被编者按高度评价为：“该发现拓展了传统观点，并提出新的可能，即离子通道基因突变并非只能导致心律失常，而是可以直接导致心肌损伤。”被《中国医学论坛报》评为年度全球心血管十大发现。

2.揭示了获得性心力衰竭中代谢关键分子通过维持心肌线粒体代谢稳态参与心力衰竭病理生理过程及其机制，并应用于心力衰竭防治。发现毛壳素这一抗肿瘤药能调控乙酰化修饰相关酶（SIRT1）提高心肌梗死后心力衰竭生存率，显示了毛壳素成为抗心力衰竭治疗新药物的潜力。首次揭示了乙醛脱氢酶2（ALDH2）可通过“维护心肌细胞内物质、能量代谢稳态发挥心肌保护作用”的新机制。提出了ALDH2是线粒体代谢的内源性保护屏障，是参与心力衰竭发展进程的关键代谢分子。研究成果被认为是心力衰竭病理机制上的重要突破，为治疗在病理生理上与乙醛脱氢酶有关的疾病提供了最佳选择。

3.建立心力衰竭代谢诊疗康复体系，开拓性提出了心力衰竭微环境与侧支循环代谢干预疗法，通过评估代谢指导个体化介入治疗，有效改善心力衰竭预后。提出通过干预能量代谢储备及代谢模式来促进侧支循环形成，为心力衰竭治疗提供了新策略。成果应用于指导临床冠脉血运重建方案的选择；建立“基于代谢标志物的临床心衰风险预测”——“针对心力衰竭线粒体代谢的靶向调节”干预体系，实现了心力衰竭的多级预防。

该项目成果被编入《中国心力衰竭诊断和治疗指南》及《中国心力衰竭防治现状蓝皮书2015》，项目推广到30余省市自治区，累计造福人群逾8万例，成为我国心力衰竭代谢管理中心范例，推动了全国范围心衰中心的建设。所选代表性论文20篇，总影响因子106.7分，被他引395次；授权及转化专利1项。近5年在国际重大会议做专题报告80余次。项目总体达国际先进水平。