基于T淋巴细胞的肿瘤免疫综合治疗

主要完成人 储以微 骆菲菲 刘 杰 张 毅 周良辅 张 镭 王月弟张宇飞 钱嘉文 张 丹

完成单位 复旦大学、复旦大学附属华山医院

肿瘤免疫治疗已在多种肿瘤中取得惊人疗效，并获诺贝尔奖。免疫治疗与放化疗等联合应用的优化序贯治疗策略也成为研究热点，极具临床应用价值。本项目在国自然基础研究项目及市科委应用研究项目的持续资助下，围绕肿瘤免疫治疗机制的临床前及临床研究，聚焦免疫系统中抗肿瘤效应发挥的主要实施者——T淋巴细胞开展了十余年研究，获得了一系列重要的科学成果。

1.发现抗肿瘤放化疗打破免疫耐受、重塑免疫微环境的新机制。2006年，即首次证实抗肿瘤放化疗致淋巴细胞减少为重塑免疫微环境提供空间，促效应性T细胞（Teff）借助“淋巴细胞自稳增生”机制发生活跃增殖，并获得记忆样表型。同时，选择性诱导调节性T细胞（Treg）凋亡、打破肿瘤免疫耐受、逆转免疫抑制性微环境，为放化疗联合免疫治疗提供最佳“时间窗”的序贯方案。代表论文发表在Clin Immunol、J Immunother等专业期刊，单篇最高引74次，引用杂志包括Nat Commun、Neuro Oncology等权威期刊。

2.发现TLRs激动剂直接调控T淋巴细胞的新机制。首次证实TLRs激动剂直接选择性增强Teff杀伤肿瘤的能力，显著性下调Treg的免疫抑制功能，双效诱导增强的抗肿瘤免疫应答，为开发新型免疫佐剂提供助力。代表论文发表在J Immunol、Clin Immunol等专业期刊，单篇最高被引61次，被Global Medical Discovery推荐为”重要科学文章”，被Faculty of 1000推荐为F1000论文，并评价道：“该研究成果为免疫生物治疗的转化医学研究奠定了坚实的基础”。

3.研发免疫细胞治疗新技术。通过促进T细胞抗原识别（DC疫苗）、活化增殖和特异性杀伤（分泌型CAR-T细胞）等多途径对免疫细胞抗肿瘤治疗增效。代表论文发表在Cell Res杂志；申请国家发明专利4项，授权3项，转让1项，并获产品生产证；完成1项临床研究，有效提高患者无进展生存期2.5个月和总生存期6.5个月；完成技术推广培训全国10省市十余家单位。

本项目历时12年（2006—2017年）共发表论文163篇，SCI收录127篇，总影响因子635分，总被他引4 320次（截至2018年10月），其中代表性论文20篇，SCI收录18篇，单篇最高影响因子15分，单篇最高被引74次，国家发明专利授权3项，转让1项，培养博士后及研究生35人，在国际免疫学大会、IUIS、中国肿瘤生物治疗大会和全国免疫学大会上针对上述免疫治疗新技术应邀发言。