分子生物学、功能影像学对阿尔茨海默病早期精准诊断及疗效监测的关键技术
主要完成人 王培军 韩 璎 申 勇 范 勇 赵小虎 蒋田仔 陈双庆王湘彬 张 炜 席 芊 倪 炯 江 虹 李铭华 高晓龙
完成单位 同济大学附属同济医院、首都医科大学宣武医院、中国科学技术大学、中国科学院自动化研究所
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性发展的神经退行性疾病，发病率高，危害严重，已成为全球重大公共医疗卫生问题。目前，AD早期诊断缺乏高敏感性、高特异性的分子生物学和影像学标志物，导致AD早期诊断评价的敏感性、精准性不高，治疗效果欠佳。本项目研究建立了中国AD影像数据规范采集与处理分析标准化技术，构建了AD分子生物学、分子功能影像学标志物指标体系，显著提高了AD早期精准诊断的敏感性与特异性，为AD早期精准治疗提供了可靠依据。主要创新点及技术内容包括3个部分。
1.国际上首先报道了AD和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者大脑皮质、脑脊液、血液中β-淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）的水平和活性均明显升高，这为新药（BACE1抑制剂）研发提供了关键依据：针对AD早期诊断评价缺乏高敏感性、高特异性分子生物学标志物这一问题，进行了BACE1作用机制研究，并在国际上首先报道了AD和MCI患者大脑皮质、脑脊液、血液中BACE1水平和活性均明显升高，且与Aβ蛋白水平、AD发病风险程度呈密切正相关。这一重要发现，使AD早期诊断的敏感性达95%，特异性达92%，准确性达94%。该研究成果为卫材等公司研发AD治疗新药物——BACE1抑制剂（Elenbecestat等）提供了关键依据。目前，同济医院放射科已参与了BACE1抑制剂Ⅲ期临床试验中的两项。BACE1抑制剂有望延缓甚至逆转AD发生、发展。
2.研究建立了中国AD影像学数据规范采集与处理分析标准化技术，成为了AD影像学检查技术的国家行业标准：针对AD影像学数据采集与处理分析标准化程度不高这一问题。本项目研究建立了AD影像学数据规范采集与处理分析标准化技术，包括标准化采集序列、采集参数和数据处理分析技术。基于该标准化技术，建立了多中心大样本研究平台，依托国家老年疾病临床医学研究中心成立了“中国AD临床前期联盟”，已积累5 000余例标准化AD数据。依托中国微循环学会神经变性病专委会磁共振学组发布了《中国AD临床前期联盟技术方案》，成为AD影像学检查技术的国家行业标准，为后续构建AD智能数据库、智能诊断和预测系统奠定了基础，已获国家自然科学基金重点项目支撑。
3.建立了AD早期高敏感性、高特异性功能影像学标志物和分子影像学标志物，为AD早期精准诊断、定量疗效评估、治疗机制探索和精准分子示踪提供了可靠依据：针对AD早期诊断评价缺乏高敏感性、高特异性影像学标志物这一问题，该成果在国际上首先建立和应用低频振幅技术、多变量分类器诊断技术、小世界网络特性、1 H-MRS技术等，筛选和确立了AD/MCI早期高敏感性、高特异性的功能、分子影像学标志物。应用这些标志物，使AD诊断敏感性从69%～87%提升至93%～96%，特异性从63%～81%提升至92%～96%；MCI诊断敏感性从63%～79%提升至91%～95%，特异性从59%～75%提升至88%～92%。
本项目由7项国家级、5项省市级课题基金资助；共发表论文198篇，其中SCI收录140篇，总影响因子597.51分，≥10分11篇，累计引用3 280次，单篇最高211次；培养研究生66名。研究成果在全国216家医院得到了推广应用。举办继续教育学习班30期，学员达4 000余名。在国际会议发言21次，国内会议发言162次，受众同行10 000余人。