建立一种高产和量产组织芯片制作技术
临床医学研究课题
子宫内膜癌及癌前病变保留生育功能的临床-基础转化研究及应用
本项目围绕子宫内膜病变规范化诊治和保留生育功能开展了临床和基础转化研究和应用。
首先建立了国内首个内膜病变专科门诊和保育多科门诊，开展大量科普宣传，建立并推广了一系列内膜病变诊治红房子规范。
建立了内膜病变临床数据库，通过对800余例子宫内膜癌和癌前病变分析发现胰岛素抵抗在子宫内膜增生性病变早期即已出现，并且是影响内膜癌保留生育疗效的不良预后因素。
基于临床发现通过机制探索首次提出了胰岛素抵抗慢性炎症环境下，局部免疫微环境在调控子宫内膜雌激素敏感性中的重要作用。内膜局部巨噬细胞浸润增加通过炎症因子介导的表观遗传修饰上调子宫内膜雌激素核受体增加子宫内膜雌激素敏感性。孕激素受体表达下调与表皮生长因子受体（EGFR）和存活蛋白（survivin）通路过度激活，孕激素通过非经典途径上调PI3K/AKT通路；后者上调Gankyrin蛋白和肥胖基因，等都是导致孕激素耐药的重要机制。
基于以上发现，开展了胰岛素增敏剂二甲双胍联合孕激素治疗子宫内膜癌的随机对照临床试验。
通过临床基础转化研究及临床应用的开展，复旦大学附属妇产科医院子宫内膜病变专科门诊就诊量2018年上半年达2 200例，内膜癌和不典型增生保留生育功能治疗完全缓解率分别达95.7%和97.4%，妊娠率45%。高于国际普遍报道的70%～80%完全缓解率。
基于中医护理适宜技术的社区老年2型糖尿病患者家庭护理模式研究
本项目探讨在社区居家老年2型糖尿病（T2DM）人群中推广中医穴位按摩方案，建立一个科学、可行、高效的全程护理干预和患者自我管理相结合、管理机构（社区卫生服务中心、居委会）和管理方式（健康教育和随访）相结合的“两位一体”老年T2DM患者家庭护理模式，在社区居家老年T2DM患者中开展系统干预，从患者知识知晓率、自我管理水平、生存质量等方面评价该家庭护理模式的应用效果。
研究结果发现，社区居家老年T2DM患者的糖尿病知识、自我管理水平、生活质量和血糖控制普遍处于较低的水平；经过现况调查、理论研究、文献分析、德尔菲专家咨询、专家小组会议的基础上形成的《老年2型糖尿病患者“两位一体”家庭护理模式》在社区的实践效果显示老年T2DM患者的糖尿病知识水平、自我管理行为总分、血糖监测和处理能力、心理/精神生存质量、社会生存质量等方面均有显著提高；但患者的依从性不够理想；另有部分维度的提升效果未达到统计学上显著差异的水平。
此项目成果已发表论文5篇，培养毕业护理专业学位硕士研究生1人，在社区卫生服务中心开设糖尿病中医学护理特色门诊，形成一支稳定的临床和科研团队。
脑卒中后经口进食困难护理方案的构建和实证研究
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完成单位复旦大学附属华山医院
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主要研究人员蒋 红 汪 婷 张 露 张秀英 徐 雲 刘华华 王 亮 刘景芳 朱玉莲
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任务来源
（批文号）
┊┊┊┊┊┊1.上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设项目（神经科护理），编号：2015ZB0301 2.复旦大学护理科研基金资助项目，编号：FNF201412 3.复旦大学护理科研基金资助项目，编号：FNF201511 4.复旦大学护理科研基金资助项目，编号：FNF201607 5.复旦大学护理科研基金资助项目，编号：FNF201726┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈
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研究起止时间2014.9.1～2018.9.30┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈
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鉴定日期2018.10.11
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组织鉴定单位上海市卫生健康委员会
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成果水平国内领先┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈
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主题词脑卒中；进食困难；吞咽障碍；进食评估；营养评价_________________________________
本项目聚焦于神经护理领域，关注脑卒中后患者进食困难问题。
我国每年新发脑卒中约200万例，幸存者中70%以上留有后遗症。脑卒中致脑局部循环障碍，常引起一系列生理和心理功能障碍，进食作为最基本的日常活动常受影响，从而引起进食困难。脑卒中后患者进食困难发生率达到36%～84%。目前，仅关注吞咽功能的评估，常忽略患者摄食困难和精力/食欲下降，使营养不良在脑卒中后常发生。目前，国内尚未使用脑卒中后进食困难评估工具及构建护理干预方案的研究。
本项目率先引进简易进食观察表-Ⅱ（Ch-
Ⅱ），进行汉化对脑卒中后患者进食困难评估；同时以上海市部分医院为研究场所开展MEOF-
MEOF-Ⅱ量表的临床应用，调查脑卒中进食困难的发生情况、评价脑卒中后患者的营养状况，系统分析脑卒中后进食困难的影响因素。并率先在评估的基础上以进食困难概念为框架，基于循证形成脑卒中后经口进食困难护理干预方案，从影响进食的摄食困难、吞咽困难和精神心理因素等进行干预，对脑卒中住院患者进食行为与住院期间营养状况的影响进行探讨，采取针对性的个体化干预措施，有效地改善脑卒中患者进食和营养状况，达到脑卒中后进食困难规范化护理。
应用发光细菌法开展PM2.5细颗粒物的生物毒性研究
大气中PM2.5细颗粒物是指空气动力学直径≤2.5μm的颗粒物，可通过呼吸沉积在肺泡。近年来研究表明，细颗粒物具有明显的毒性作用，可引起机体呼吸系统、免疫系统等较为广泛的损害。随着大气中细颗粒物的广泛监测，PM2.5细颗粒物的日均浓度以及AQI指数越来越受到关注。但是缺乏对PM2.5细颗粒物毒性描述的指标。随着技术的发展，有毒物质生物毒性的测定与评价方法不断建立。发光细菌检测法是一种简单快速的生物毒性检测方法，用以反映环境中有毒物质的综合毒性。该方法的原理是在一定浓度范围内，污染物的浓度与发光细菌的相对发光抑制率存在剂量-效应关系。研究表明，PM2.5细颗粒物是一种表面吸附金属成分、多环芳烃、硝酸盐、硫酸盐等不同化学组分的混合体。因此，发光细菌法可适用于PM2.5细颗粒物综合生物毒性的研究。本研究通过采集PM2.5细颗粒物样品，采用商品化的发光细菌来探究PM2.5细颗粒物的毒性特征，以获得一种大气PM2.5细颗粒物生物毒性的综合评价方法。利用发光细菌对重金属、含氮杂环化合物等物质毒性敏感的特性，采用定量发光细菌法来测试PM2.5细颗粒物的生物毒性。并以毒性指数反应大气中PM2.5颗粒物的污染程度和生物毒性，是对现有PM2.5日均浓度和AQI指数的补充。但毒性指数的时间、空间分布特征还有待进一步研究。
新生儿先天性心脏病双指标筛查法的研发与推广
先天性心脏病（简称先心病）是最常见的出生缺陷，是我国婴幼儿死亡的重要原因，早期发现、及时干预对改善预后至关重要。本项目历时8年，在国际上首次提出“双指标法”筛查新生儿先心病，在国内评估了“双指标法”筛查新生儿先心病的可行性，创建了可推广的新生儿先心病筛查干预体系，并先后转化为上海市和国家公共卫生政策，推动了我国公共卫生服务的进步。发表论文13篇（8篇发表在Lancet、Pediatrics等国际顶级医学期刊，影响因子57.40分），被引用129次，应邀学术讲座和论文报告40余次。曾获上海市妇女儿童发展研究成果政策建议奖一等奖、上海市研究生优秀成果、美国新生儿基金会全球创新奖。2017年1月1日至2018年6月30日期间，上海市筛查新生儿282 142名，筛查率99.27%，已明确诊断先心病948例，其中187例及时转诊至4个诊治中心接受手术治疗。2018年，国家卫健委决定将先心病纳入我国新生儿筛查疾病谱，指定本项目组承担新生儿先心病筛查国家级项目办公室职能，负责全国师资培训、质控和督导以及数据汇总、分析和上报等工作。目前，已经在全国25个省/市/自治区推广“双指标法”筛查新生儿先心病，从而实现了先心病的早期发现、早期诊断和合理干预，改善了先心病患儿的预后和生活质量、减轻了社会和家庭的经济和精神负担，产生了巨大的社会效益。
小和微小肝癌影像学诊断及肝癌生物学行为的系统影像学研究
一、钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTP）在小和微小肝癌中的诊断价值
1.推荐的适用人群：①不典型的HCC；②血AFP进行性升高；③拟行根治性治疗的患者；④结节性质鉴别。
2.推荐的扫描序列及流程：①动脉期图像质量优化：采用快速平行梯度回波序列多期动脉期扫描；②肝胆特异期成像延迟时间20分钟，翻转角20°～40°。
3.术前诊断小和微小肝癌影像诊断标准及要点：eHCC在T1 WI上多呈等、低信号，偶呈稍高信号，在T2 WI上大多呈稍高信号，多期动态增强动脉期常强化不明显，而在肝胆特异期呈明显的低信号。随访中出现以下征象时，则高度提示癌变：①T2 WI上结节信号变高；②出现“结中结”；③（假）包膜形成；④扩散明显受限；⑤动脉血供明显增加等。其中，动脉期动脉血供增加是提示或倾向于eHCC的最重要征象。s HCC（约85%）常呈现典型特征性多期动态增强，即“快进快出”强化方式，因而称为富血供s HCC，且肝胆特异期呈明显低信号。然而，仍有约15%的sHCC增强动脉期常强化不明显，称为乏血供s HCC，若在Gd-EOBDTPA增强MRI肝胆特异期呈低信号改变，则更有助于s HCC诊断。
二、术前肝癌生物学行为的评价指标
基于ADC图的直方图可以用于评价高表达及低表达K16 HCC。在肝癌的微血管侵犯的术前预测中：平均峰度值的临界值为0.917；ADC的临界值为1.227×10-3 mm2/s；CT灌注的3个参数PVFtumor、ΔPVF和rPVF均可以用于预测MVI。
项目创新点：①系统性地阐述了新型Gd-EOB-DTP对比剂及最新的影像技术磁敏感加权成像于术前诊断小和微小肝癌的研究成果（包括适用人群、扫描方案及诊断标准），提高了小和微小肝癌的检出率及诊断正确率；②于国内、外首先使用灌注成像，Gd-EOBDTPT1 mapping成像，扩散峰度成像及影像组学综合评价治疗前、后肝癌生物学行为，为预测肝癌患者预后提供预测指标，对肝癌患者制定个体化及精准治疗方案起到决定性作用。
肺癌早诊、复发和转移评估相关的基础和临床研究
肺癌是中国发病率最高、病死率最高的恶性肿瘤之一。5年生存率仅15.6%的主要原因是早期诊断水平低。为解决这一问题，我们进行顶层设计，明确提出将肺结节作为早期诊断突破口，提出“端口前移，重心下沉”的顶层设计，并以“一项共识，一项指南，一张网，一个工程”作为基础，落实精确、准时、共享和个体化的精准医学精神，做好了学术引领，科技创新和智能惠众的相应工作。
1.顶层设计：通过物联网医学技术，将目前早期肺癌水平高低不一的手工业作坊式影像学诊断方法，提高为同质化国家和亚太标准的流水作业工程。
2.学术引领：①流行病学研究：通过总结中国发病率、病死率、存活率，提出解决问题办法，端口前移，重心下沉；②制定共识：通过“顶层设计，学术引领，科技创新，智能惠众”优势，不但研发科技创新技术，使得肺结节早诊变为实时、便捷、科学，协助制定中国共识，规范临床工作，同时制定亚太指南。这些创新有利于扩大中国影响，将“医学中国制造”改为“医学中国智造”；③著作，培养人才：出版相关著作10部，包括统一规划大学生教材、物联网分级诊疗、实用内科学；培养人才：在国内外培养大量人才，在世界最大的学会获奖。
建立一种高产和量产组织芯片制作技术
该研究项目完成并建立高产组织和高产细胞芯片技术，尤其建立了不仅节约人力物力还能够实现量产的组织芯片技术。
研究组建立的方法突破了组织芯片高产和量产的瓶颈，1条组织可以获得2 000张芯片，由此推算1 g组织可以获得3万张芯片，1个脏器可以获得数百万张芯片，发掘了组织芯片的组织来源，将废弃组织变为宝贵资源。
该研究组在组织芯片的制作上形成了系列方法，国内未见报道，在制作组织芯片时能对新鲜组织、固定组织、石蜡包埋组织以及细胞进行处理，不受组织状态影响。因此，制作模式最多（4种），部分方法为国际上首先报道，如直接从新鲜组织和福尔马林固定组织开始制作组织芯片等。上述研究共发表研究论著12篇。其中SCI收录10篇，7篇被引用51次，被他引37次。申请发明专利和实用新型专利8项，获得发明专利和实用新型专利5项，转化专利3项，正在转化专利1项，培养博士生3名，硕士生8名。并通过举办学习班和会议进行交流，通过转化专利进行商业化推广。研究成果对组织芯片的普及应用和充分发挥价值起到了一定的推动作用。