IDH突变胶质瘤的发病机制及分型应用

主要完成人 毛 颖 叶 丹 姚 瑜 吴劲松 陈 亮 吴浩强 陈经宗花 玮 史之峰 熊 跃 管坤良 周良辅

完成单位 复旦大学附属华山医院、复旦大学

胶质瘤是最常见的原发脑瘤，占恶性脑肿瘤的40%～50%，发病机制不明，生存期短，致残率高，疗效差。毛颖教授领衔的胶质瘤团队历时8年，从异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变胶质瘤入手，剖析其发病机制，将IDH突变等代谢标志物引入胶质瘤分子分型，从而指导临床精准治疗，改善患者预后。

项目组研究发现IDH突变代谢失调的促癌机制主要为异常代谢物2-HG累积/α-KG下降导致：①表观遗传和基因转录改变；②DNA损伤修复能力下降和基因组不稳定性增加；③细胞代谢重编程等。结合基础研究的原创发现，通过对大样本较低级别胶质瘤测序分析，完善和建立了以IDH突变为基础的胶质瘤分子分型标准。鉴于IDH突变胶质瘤的重要临床意义，项目组开发了术中快速诊断新方法，并在分子分型指导下进行了自主研发的DC疫苗、改进化疗方案等临床试验，延长生存期约33%（从13.2个月延长至17.6个月）。

该项目改写了以往对胶质瘤的认识，阐明了小分子代谢物对表观遗传学的影响，将代谢标志物成功用于分子分型，提升治疗策略，牵头制订了《胶质瘤诊治指南》。共发表论文42篇，其中SCI收录31篇，包括NEJM、PNAS、Cell Research、Oncogene等杂志，影响因子达295.2分，引用次数达998次；获授权专利2项，著作权1项。曾获上海市优秀发明选拔赛一等奖、上海市抗癌科技奖一等奖等。

该项目开展脑胶质瘤分子诊断和精准治疗逾3 000例，使得胶质瘤患者预后、社会效益等均得到显著提升。制定了《中国胶质瘤诊治指南》，在全国推广相关技术，显著提高了我国胶质瘤诊疗水平。还开展了国际培训班，影响力拓展至“一带一路”沿线国家、地区。