支气管哮喘的免疫发病机制研究及其规范化管理
主要完成人 时国朝 汤 葳 万欢英 周 敏 李 斌 戴然然 倪颖梦
完成单位 上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市免疫学研究所
支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见慢性气道炎症性疾病，病程长，患病率高，其患病率在不同国家各异，为1%～18%。全球范围内，哮喘的总患病人数据估计在3亿以上；中国罹患哮喘的总人口数达到了3 000万。全球哮喘患者病情达到全球哮喘防治倡议（global initiative for asthma，GINA）哮喘控制目标的情况并不理想，加拿大哮喘控制率为47%，美国为45%，多中心研究显示我国仅28.7%哮喘患者达到哮喘控制。哮喘反复发作，严重影响患者工作能力，并为家庭和社会造成沉重经济负担。哮喘作为一种异质性疾病，其发病机制目前尚未完全阐明。我们除了在临床工作中推进哮喘规范化诊疗外，同时需进行关于哮喘发病机制的实验研究，才能进一步指导我们哮喘的临床规范化诊疗。本项目将哮喘的基础研究和临床实践紧密结合，聚焦哮喘的免疫发病机制和临床免疫治疗，基础研究指导临床实践，临床实践为基础研究提供科学问题，在哮喘的基础研究及临床规范化管理方面均取得显著成就。项目的创新点有以下几点。
1.首次发现中重度哮喘患者同时存在辅助T细胞1（T helper 1，Th1）/Th2和Th17/调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）失衡，并对哮喘患者Th17/Treg失衡机制进行了相关研究。
2.针对在哮喘免疫发病机制起关键作用的几个分子的表观遗传学调控，特别是泛素化/去泛素化调控进行了初步研究，首次发现去泛素化酶通过稳定GATA-3，T-bet，白细胞介素33（interleukin 33，IL-33）和组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2，HDAC2），可以影响Th17/Treg平衡和激素敏感性。
3.我们首次发现除坏死或损伤细胞外，正常细胞也能可控地分泌IL-33，从而控制哮喘发病。
4.我们首次报道了从藤黄果中分离出的新型天然化合物N7具有抗炎和抗过敏作用，揭示了N7的抗过敏功能，从而表明该化合物可用作预防肥大细胞相关的即时和延迟过敏性疾病的新药。
5.建立了瑞金医院规范化哮喘特色专病门诊，开展哮喘的个体化规范化防治；在上海市率先开展全系列无创气道炎症评估，过敏原检测和特异性免疫治疗，支气管热成形术治疗难治性哮喘；国内首先开展抗免疫球蛋白E（immunoglobin E，IgE）单抗治疗哮喘患者。
6.参与钟南山教授领衔的中国地区重症哮喘表型研究，入组患者例数名列前茅，对不同的表型开展精准靶向治疗。
项目完成单位呼吸专科在全国名列前茅，参与了20余项哮喘流行病学调查和药物临床试验，为哮喘规范化治疗提供宝贵经验；项目完成人参与制定了10余项哮喘相关指南或共识；发表论文100余篇于本学科权威杂志（包括Nature Communications、Journal of Allergy and Clinical Immunology等），培养研究生30余名；参与编纂论著10余部；定期举办慢性气道疾病义诊、上海交通大学慢性气道疾病诊治中心学术交流活动和慢性气道疾病论坛；组织了国家级继续教育培训班呼吸危重症监护学习班及睡眠呼吸障碍多系统损伤新进展学习班，培养专科医师和进修医师千余人；成果应用于上海交通大学附属同仁医院、上海市浦东新区浦南医院等多家单位，受益者逾万。