消化系统肿瘤的神经内分泌调控

主要完成人 张志刚 李 军 聂惠贞 蒋书恒 杨小妹 张艳丽

完成单位 上海市肿瘤研究所

消化系统的功能受到神经内分泌的精细调控。本研究通过一系列的原创性工作证实了在消化系统肿瘤微环境中神经内分泌相关因子发生紊乱，从而影响肿瘤进程。越来越多的证据表明肿瘤是一种“组织”或“器官”，肿瘤组织或器官不仅包含了癌细胞，还包含多种间质细胞（成纤维细胞、免疫细胞等）以及大量的分泌性因子（生长因子、神经递质和激素等）。肿瘤微环境中一些重要的调节分子，如糖皮质激素、儿茶酚胺、乙酰胆碱、皮质类固醇、免疫分子等，影响肿瘤发展的各个层面，如肿瘤的发生、免疫逃逸和侵袭转移等，这也提示了神经内分泌相关因子等组成的微环境分子网络在恶性肿瘤的演变过程中扮演着重要角色。项目的创新点有以下几点。

1.发现去甲肾上腺素/肾上腺素（norepinephrine/epinephrine，NE/E）系统通过调控肝癌微环境中，转激活表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，从而影响肝癌侵袭转移和失巢凋亡。单胺氧化酶A（MAOA）是NE/E降解酶，遗传学研究表明MAOA与人的暴力倾向和抑郁密切相关，我们发现MAOA能够显著抑制NE/E所诱导的肝癌细胞体内体外转移。MAOA的表达水平与肝癌的血管侵袭和肿瘤包膜，及患者的预后密切相关（论文发表于Journal of Hepatology 2014，影响因子12.49分）。

2.在肝癌微环境的研究中发现，盐皮质激素（醛固酮）可以通过激活其受体，抑制肝癌细胞的瓦伯格效应，揭示了盐皮质激素及其受体调控肝癌细胞有氧糖酵解和生长（论文发表于Hepatology 2015，影响因子13.25分）。

3.利用胰腺癌的自发肿瘤模型KPC（PDX1-Cre；LSL-KrasG12D/+；Trp53R172H/+），患者组织来源的异体移植小鼠模型（PDX模型）等，揭示了胰腺癌微环境中5-羟色胺（5-HT）合成和代谢系统发生紊乱，导致胰腺癌细胞的有氧糖酵解显著增强，促进了肿瘤细胞的生长。同时，我们使用HTR2B受体的抑制剂SB204741能够显著抑制KPC和PDX模型中胰腺癌的生长。HTR2B受体的抑制剂已进入肺动脉高压的临床实验，因其安全性较好，有可能作为胰腺癌治疗的一种候选药物（论文发表于Gastroenterology 2017，影响因子20.77分；2018年，Annals of pancreatic cancer杂志对该文章配发了特约编辑评论）。

4.发现神经发育相关蛋白SPON2通过不同的Integrin-Rho GTPase-Hippo信号通路作用于巨噬细胞和肝癌细胞，从而抑制肝癌细胞的侵袭和转移（论文发表于Cancer Research 2017，影响因子9.12分，当期的亮点推荐）。

项目完成单位是上海市肿瘤研究所；第一完成人张志刚博士现任上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所“癌基因及相关基因国家重点实验室”课题组长，研究员，博士生导师。目前，已发表SCI收录论文35篇，被他引453次。通讯作者文章31篇，其中影响因子10分以上4篇，7～10分之间4篇，主要包括Gastroenterology、Hepatology、Journal of Hepatology、Cancer Research、Oncogene（3篇）、Cancer Letter、Molecular Cancer、Neoplasia等国际著名期刊。参与英文专著编写1部，Primary Liver Cancer（Springer出版社，2012）。申请国家发明专利9项，获专利授权6项。主持国家科技重大专项子课题1项，国家自然科学基金面上项目3项，作为学术骨干参与了国家高技术研究发展计划（“863”计划），国家自然基金委重大研究计划等项目。担任中国生理学会基质生物专业委员会副主任委员。2013年受邀共同组织了第九届泛太平洋地区结缔组织国际会议，并担任主席之一。2017年11月受美国胰腺联盟（American Pancreatic Association）邀请，参加第48届美国胰腺大会并作会议报告。