精子发生障碍导致男性不育的基础研究及其临床应用
主要完成人 李 铮 何祖平 张 锋 夏术阶 姚晨成 袁青青 田汝辉朱子珏 智二磊 李 朋
完成单位 上海市第一人民医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、复旦大学附属妇产科医院
精子发生障碍导致严重精子畸形与无精子症，由此导致的不育症与出生缺陷至少影响500万家庭。人类精子发生障碍研究的重点和难点在于：缺乏基于临床家系的致病基因研究、缺少充足组织样本量支持的应用研究、尚无精子无创评估技术以及规范化诊疗体系。本项目紧紧围绕精子发生障碍，聚焦精子变形障碍与精原干细胞增殖分化障碍进行深入研究，并应用于男性不育的精准诊断与治疗。
1.解析精子发生障碍诊疗新靶点：本项目建立我国精子发生障碍临床大数据库，探索精子形成障碍导致精子畸形的致病新基因，将多发鞭毛畸形的病因学诊断率由44%提高到61%。分离生精障碍患者精原干细胞，揭示4个信号通路与生精障碍密切相关，验证396种microRNAs参与表观遗传调控。
2.建立体外体内精子发生新体系：基于生精障碍睾丸组织库，建立干细胞与支持细胞相互作用研究平台，探索诱导多能干细胞（iPS）体内与体外分化模型。国际上首次报道将隐睾患者的精原干细胞体外诱导定向分化为精子细胞，并证明其有受精潜能。本项目为治疗生精障碍提供新途径。
3.创建拉曼光谱无创评估生精小管与精子新技术：国际首创拉曼激光扫描人生精小管与精子，获取生精障碍患者特征性精子与生精小管“分子图谱”。该技术敏感性高达90%，判别生精小管是否有精子的特异性高达86%，避免取精手术盲目破坏生精小管，防止选择异常精子生育子代。
4.提出生精障碍诊疗新路径，制定《男性不育诊疗指南与共识》：构建男性不育三分法诊疗体系，建立稀少精子冻融新方法与精索静脉曲张及Y染色体微缺失筛查诊疗路径及专家共识。
本项目指导全国同行诊治精子发生障碍患者5 000例以上，临床病例居全国前茅，疗效显著。代表性论文20篇，其中SCI收录18篇，影响因子共77.89分，被Nature Reviews Urology、Development等杂志他引149次；主编主译《生殖系统》《精子细胞》2本教材专著与《2016中国男科疾病诊疗指南》《射精管梗阻与精道内镜技术专家共识》2本指南共识；获得授权4项发明专利。连续10余年举办继续教育项目，建立中国医师协会男科培训学院、亚洲男科学协会培训学院2个男科培训基地。本研究成果在全国18家医院推广应用，让不育家庭成功生育子代，取得了良好的社会效益。