肿瘤糖类标志物检测技术的系统研发和临床应用

主要完成人 高春芳 房 萌 季 君 冯惠娟 衣常红 肖 潇 孙小娟

完成单位 上海东方肝胆外科医院

糖基化是肿瘤发生、演进中的关键特征，是临床肿瘤早期发现和病程监测的重要依据，但受糖基化复杂多样性及其检测技术限制，肿瘤糖类标志物研发、应用严重滞后。本研究从糖组及异常糖基化特定糖蛋白两个视角，聚焦新型糖基化肿瘤标志物，采用最新临床适宜技术，从标志物发现，检测方法学建立、完善性能评估、临床多中心验证、关键糖基化相关分子调控机制等展开系列研究，历经12年努力，创新建立了具有自主知识产权并适宜临床应用的微量血清N-糖组和血清特定糖型糖蛋白检测技术，并在包括肝癌在内的10种肿瘤中成功应用。

本项目的创新点：①改良建立的仅需2μL血清的超敏荧光糖电泳技术用于外周血N-糖组分析技术，具有简便超敏高通量等优点。并通过了基于临床应用的系统方法学评估，包括检测重复性、抗干扰能力、参考区间的建立等，为临床应用奠定了坚实基础，未见同类研究；②构建了包含肝癌、胆道肿瘤、胰腺癌、结直肠癌、胃癌等10种肿瘤的N-糖数据库，填补了类似研究的空白，具有明确创新性；③基于多肿瘤N-糖数据库建立了10余个诊断模型用于辅助临床多种肿瘤的诊断、疗效监测、复发生存等临床管理，目前未见相同研究报道；④构建了具有自主知识产权的两大类异常糖基化特定蛋白检测技术，并首次发现以核心岩藻糖基化IgG为代表的异常糖基化糖蛋白具有重要辅助临床肝癌诊断、疗效监测、预后判断价值等价值；⑤完成临床万余例核心岩藻糖基化甲胎蛋白（AFP-L3）的临床应用评价，并联合临床肝胆外科等多个学科发起建立了多学科甲胎蛋白异质体临床应用专家共识，国内外均未见有相同共识，为临床合理规范有效地运用异常糖基化甲胎蛋白辅助肝癌诊断、鉴别诊断、疗效预后判断提供了重要依据；建立了覆盖全国15个省市的多学科分子诊断合作平台（www.multico.com.cn）用于标志物的多中心验证，实现了多中心临床研究的组织创新。

项目完成单位上海东方肝胆外科医院是一所三级甲等以肝胆外科为主的大专科小综合型科研型医院，具备强大的医、教、研综合实力。在肝胆疾病的诊断、个体化治疗等方面取得了丰硕的成果，肝癌基础研究和临床治疗水平居国内领先、国际先进；第一完成人是上海领军人才、上海市优秀学科带头人、全国三八红旗手、上海市三八红旗手标兵。牵头成立上海市医学会分子诊断专科分会，并任首届主任委员。主持国家自然科学基金项目9项、上海市科委重点项目5项，科技部中比国际项目1项，国家“十二五”“十三五”重大专项子课题2项，上海市卫健委协同创新集群1项。发表论文100余篇，其中第一或通讯作者SCI收录56篇，总影响因子超过160分。获国家发明专利授权5项。

本研究中发现的糖类标志物及其检测技术已经在本市以及全国多中心合作平台中的北京、福建、山东等9个省市的15家医院近3 000例研究对象中得到推广应用。本项目共获7项国家自然科学基金、1项国际合作、2项上海市重点项目资助；获国家发明专利授权3项；发表代表性论文20篇，其中SCI收录论文19篇（影响因子总计79.12分）；形成专家共识一个；主办“糖生物学标志物临床应用高峰论坛”等国际/全国会议3次；培养博士、硕士研究生共12名。本项目发现的具有自主知识产权的糖类标志物及其检测方法为辅助临床多种肿瘤的精准管理提供了重要手段。