糖代谢紊乱的新风险机制研究及临床应用推广
主要完成人 陆颖理 王宁荐 夏芳珍 陈 奕 楼青青 翟华玲 韩 兵李 琴 姜博仁 张 雯
完成单位 上海交通大学医学院附属第九人民医院
中国人群糖尿病患病率上升速度尤为迅猛，超过欧美，不能简单用经济发展单独解释。本课题组围绕营养卫生（饥饿和饱食交替）、环境重金属污染、免疫及性激素等进行糖代谢紊乱新风险及其机制系列研究，取得了以下重要成果。
1.提出生命早期营养饥荒叠加后期营养过度引起糖代谢紊乱的“二次打击”学说：发现在我国特殊历史期生命早期经历饥荒（1959～1962年出生，三年自然灾害）继而成年经历营养过剩与成年后糖尿病等糖脂代谢紊乱疾病之间的密切联系，提出饥饿和饱食交替“二次打击”营养失衡学说，发表于国际顶级临床杂志JCEM（影响因子6.21分，2篇）和Diabetologia（影响因子6.21分）等。在动物模型进行机制研究，相关内容以封面论文发表于Molecular Nutrition&Food Research（食品营养类排名第一，影响因子4.55分）。
2.探讨发现环境重金属污染可以导致糖脂代谢紊乱的关系：首次发现环境重金属污染暴露与中国成人糖尿病前期、肥胖、非酒精性脂肪肝之间的关系，文章发表于Sci Rep（影响因子5.58分）。进一步动物实验研究显示，一定量浓度的铅暴露引起大鼠胰岛素抵抗和脂肪细胞差异甲基化基因的KEGG富集区在代谢大范围区域。同时重金属镉暴露与2型糖尿病、肥胖、高尿酸血症、男性低睾酮也密切相关。另外，环境污染铅暴露后可导致体外糖脂代谢紊乱与免疫分子B7H4相关，文章发表于Leukemia（影响因子11.7分）。为保护环境就有可能预防糖代谢紊乱提供了新的科学依据。
3.研究卵泡刺激素、维生素D等激素与糖脂代谢紊乱新关系：首次发现中国人卵泡刺激素（FSH）水平与糖尿病、脂肪肝等密切相关，文章发表于Acta Diabetol（影响因子3.6分）。男性低性激素结合球蛋白与糖尿病前期的发病有关，文章发表于PLoS One（影响因子3.06分）；男性中可能存在雄激素抵抗现象，文章发表于期刊Neuroendocrinology（影响因子3.61分）；用孟得尔随机化分析方法揭示脂肪肝与维生素D没有相关性，在Hepatology杂志（影响因子13.25分）修回；激素在人体代谢过程中的重要作用，为在激素方面进行糖脂代谢紊乱的防治打开了新局面。
4.探索B7H4在免疫调节中的作用及在糖脂代谢紊乱中的机制为糖尿病防治提供新策略：B7H4是B7家族的新兴成员，目前研究发现其在肿瘤免疫逃逸、移植排斥和自身免疫性疾病的发生中发挥重要调节作用。B7H4在胰岛部分与胰岛素共定位，在糖尿病中表达明显下调。深入研究B7H4在机体免疫调节中的作用及导致糖脂代谢紊乱的具体机制无疑将为深入研究糖尿病发病机制提供新思路。
5.率先引进同位素示踪技术研究糖脂代谢紊乱新技术：率先从美国引入同位素示踪技术并应用于上述机制的糖脂代谢紊乱方面的研究。建立了中国首个完整的同位素示踪剂代谢研究室，填补了国内该领域的空白。率先动态研究中国人的糖脂代谢稳态机制，揭示中国人糖尿病发病机制。
在国内外著名杂志上发表关于糖代谢紊乱的新风险机制研究及临床应用的研究论文，其中相关SCI收录论文20篇。在美国ADA和ENDO大会上进行交流10余次，多次参与国际、国内其他学术会议交流并获得多个奖项。得到世界最大媒体之一英国路透社报道、欧洲Endocrine Today和美国CDC流行病学家Henry Khan关注。被Nature Reviews Endocrinology杂志（影响因子18.32分）认为是重要数据，培养的博士研究生获得首届上海交通大学优秀博士论文。
研究成果在上海、浙江、江苏、安徽、山东、吉林、江西、湖南、福建、广西、云南等地得到广泛推广；在美国ADA大会上进行交流；举办国际会议和国家级继续医学教育项目6项，学员人数逾3 000人，来自全国各地；接受日本、印度等国际留学生学习，接受新疆、浙江、云南、上海郊区等全国各地医生进修数百人；培养博士、硕士研究生60余名，提出了目前国家慢性疾病预防的重要研究问题。