七、讨论
川崎病显著特征为免疫损伤性血管炎，其病理变化可以是血管周围炎、血管内膜炎或全层血管炎，涉及动脉、静脉和毛细血管。肝胆道系统有丰富复杂的毛细血管网，因此有人认为肝损害、胆囊炎等的发生可能与相应胃肠道器官的血管炎有关[1]。也有研究认为胆囊受累可能是由于多形核白细胞等对胆管上皮细胞选择性炎症性浸润[2-3]。研究报道川崎病发生肝功能损害的发病率约19.8%~36%[4]，多见于川崎病的急性期，其损害可从轻度的无症状肝酶升高到重度的淤胆性肝炎，严重者可引起肝大、胆囊积液、爆发性肝炎等[5-7]。儿童的肝脏相对较大，其储血量和血流量都比成人多，对氧的需求量较高，因此容易受感染、缺血缺氧、毒物等各种因素的影响，从而导致肝功能损害[5，8]。
本例患儿此次发病病程短、进展快，在疾病的早期尚未出现川崎病典型表现时，出现呕吐、腹痛、肝大、黄疸等表现，加之该患儿有蚕豆病病史，入院后有一过性茶色尿，故起初考虑急性溶血的可能，但患儿以直接胆红素升高为主，查血红蛋白正常，随着病情的进展，入院第2~3天，患儿腹痛加重，上腹部MRI+MRCP确诊胆囊炎；发热第5天查心脏彩超未见异常，但逐渐出现口唇皲裂、杨梅舌等川崎病症状。使用丙球后体温快速下降，腹痛也得到有效缓解。
该病例提示我们，对起病初期尚不符合川崎病诊断标准时，我们需寻找新的征象。Prokic等[9]认为川崎病患儿腹部症状严重时需考虑胆囊炎、胰腺炎等可能，建议尽早查血、尿淀粉酶、脂肪酶及腹部B超或上腹部CT，并建议川崎病应包括在儿童急性胆囊炎、胰腺炎的鉴别诊断中，防止误诊、漏诊的发生。
毛细血管渗漏综合征（CLS），是系统性炎性反应综合征的一种严重并发症，通常在感染、创伤、烧伤、急性重症胰腺炎等病程中出现。其根本原因是在炎性介质作用下，毛细血管通透性增加，白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，进而引起全身水肿和有效循环血量减少，导致器官缺血、缺氧，临床可表现为低血容量休克、低蛋白血症、组织水肿、胸腔和腹腔积液[10]等。该病继发于川崎病少见，国内外曾有少数报道[11-13]。Terai M等[14]认为通常微血管通透性增高是川崎病发病的第一步，血管内皮生长因子可能是川崎病微血管通透性的介质之一，可诱导静脉和毛细血管内皮孔的形成，认为血管渗漏可能是川崎病病理生理学的一个重要特征。目前对CLS尚缺乏特异性预防及治疗方法，临床多在治疗原发病基础上，维持有效循环血量，改善毛细血管通透性，预防重要脏器缺血缺氧。根据不同阶段的病理生理特点选择恰当的液体治疗是维持组织器官的灌注并减少并发症的关键。小分子胶体如白蛋白因分子量相对较小，可渗漏至组织间隙增加其渗透压而加重导致组织水肿加重，故不做首选[15]。羟乙基淀粉因留存时间长、可改善血管内皮功能、减轻炎症反应，能有效促进液体回流而常被临床选用。糖皮质激素因可改善毛细血管通透性，抑制炎性反应可选用。在CLS恢复期患者易发生非心源性肺水肿，建议血压持续稳定，应早期应用利尿剂，防止肺水肿发生；容量超负荷者，若血流动力学稳定，首选袢利尿剂减轻容量负荷；若血压偏低，器官组织灌注尚可，可应用白蛋白联合利尿剂减轻容量负荷。
结合本例，患儿发病初期，反复高热、炎症指标显著升高，有脓毒症诱因。随着病情进展，出现胸腹部、心包积液，白蛋白进行性下降，因川崎病合并心血管并发症，加之循环受影响，从而出现血压、心率出现波动。但因本例患儿毛细血管渗漏症状尚不严重，液体渗出期未出现灌注不足及肺间质水肿表现，液体回流期无循环充血表现，因此采用白蛋白及利尿剂后病情快速恢复，可能与原发病及时得到控制有关。
蚕豆病是X连锁不完全显性遗传病，患者由于G6PD 先天缺陷，体内不能生成还原型谷胱甘肽及过氧化氢酶，导致红细胞膜发生氧化损伤，最终引起红细胞被单核-巨噬细胞吞噬，导致溶血。目前全球约4亿患者[16]，男性多于女性，我国长江流域以南，尤其以广东、广西、海南、云南、四川和贵州等地为高发区。该病通常无特殊不适，在感染、氧化应激、食物或药物诱因等情况下，轻者仅有轻度贫血，去除诱因后溶血反应自愈；重症出现急性溶血、贫血，黄疸，血红蛋白尿，可伴发热、呕吐、腹痛、脾肿大；极重型可出现神志不清、休克、急性肾能衰竭等。
结合本例患儿，病程后期血红蛋白进行性下降，网织红细胞计数增高，骨髓片提示骨髓增生明显活跃、粒系增生，结合既往有蚕豆病病史，病程中有一过性茶色尿及病初出现的消化道症状、皮肤、巩膜黄染，肝脾渐肿大，考虑存在蚕豆病继发溶血性贫血可能。近年来有文献报道，丙种球蛋白可与单核巨噬细胞上的Fc受体结合起到封闭作用，从而阻断了溶血的过程；还原型谷胱甘肽[17]对维持红细胞膜的正常形态和完整性，对抗细胞的免疫性损害，从而在治疗该病取得明显效果。
阿司匹林被认为是G6PD缺乏症患儿发生溶血的诱因。但有数据表明[18]，G6PD缺乏症患者服用阿司匹林后发生溶血的发生率与剂量有关。一些研究表明[19]，对于没有非球型溶血性贫血的G6PD缺乏症患者，小剂量阿司匹林可以安全使用，但遗憾的是目前尚缺乏临床疗效和安全性的大数据支持。况且阿司匹林是否适用于G6PD缺乏症合并川崎病患者的问题仍然没有明确答案。该病合并川崎病目前较罕见，沙特、台湾地区曾有个案报道。Chia-Hao Chen等[20]在治疗时，在单次IVIG 2g/k/d治疗后12 h内体温回退后，应用双嘧达莫（3mg/kg/d）代替小剂量阿司匹林抗血小板凝集治疗，患儿在出院的6周随访中发现扩张的冠状动脉恢复良好。Hesham Radi Obeidata等[21]在治疗时，应用双嘧达莫（4mg/kg/d）代替小剂量阿司匹林治疗，出院随访半年后患儿冠脉恢复良好，未见动脉瘤的出现。结合本例川崎病合并蚕豆病患儿，应用IVIG 2g/k/d冲击，联合甲泼尼龙、乌司他丁抗炎，美罗培南抗感染，双嘧达莫（4mg/kg/d）抗血小板凝集等对症治疗，出院当天复查冠脉恢复良好。
综上所述，川崎病并蚕豆病患儿，在起病初期尚不符合川崎病诊断标准时，在持续高热的同时，出现呕吐、腹痛等消化道症状和全身皮肤黄染，无法科学解释的胆红素快速升高，肝脾进行性肿大时，一定要摒弃一元论诊疗思维，尽可能多的完善相关检查，避免漏诊、误诊的发生。对于此种罕见病例的诊治，更需要权衡利弊，综合治疗。
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（成 钧）