六、讨论

第八章　血小板减少的川崎病

第一节　重症肺炎、血小板减少的川崎病

一、病例介绍

患儿，女，2个月，体重：5kg，以“发热1周，球结膜充血3d”收住院。1周前患儿无明显诱因出现发热，最高体温达39.0℃，无寒战、抽搐，轻微咳嗽，当地医院门诊检查血常规：WBC为12.48×109/L，N为0.71，L为0.20，HGB为98g/L，PLT为299×109/L；CRP为29.33mg/L，以“呼吸道感染，脓毒症？”收住入院。入院查：WBC为8.12×109/L，N为0.73，L为0.09，HGB为85g/L，PLT为350×109/L；CRP为112.56mg/L；PCT为0.87ng/mL；胸片：支气管肺炎；心脏B超：卵圆孔未闭，房水平左向右分流；左室舒张、收缩功能正常。按支气管肺炎，脓毒症给予静点头孢噻肟钠2d，效果欠佳，体温仍反复升高。3d前患儿胸部出现粟粒样红色丘疹，疹间皮肤正常，伴球结膜充血，颈部淋巴结肿大，更换头孢哌酮舒巴坦钠抗感染治疗2d，热峰仍无明显下降，复查血常规：WBC为27.99×109/L ，N为0.72，L为0.22，HGB为76g/L，PLT为158×109/L；CRP为248.37mg/L；PCT为1.16ng/mL。为进一步诊治，遂转入我院。病程中患儿无呼吸困难、发绀，无恶心、呕吐，精神食纳尚可，大小便正常，无特殊既往史、个人史、家族史。

二、体格检查

体温37.1℃，心率160次/min，呼吸46次/min，精神尚可。全身皮肤未见皮疹、黄染、出血点、瘀斑，卡斑阴性，颈部可触及1.5cm×1.5cm淋巴结，活动可。头颅无畸形，前囟软，无凹陷及隆起，结膜略充血，稍苍白，口唇干燥，红，无皲裂，无草莓舌，咽部充血，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，心率160次/min，心音有力，腹软，肝脾未触及，神经系统查体未见异常。手掌足底有轻度硬性水肿，指（趾）端及肛周未见脱皮。

三、入院诊断

①川崎病；②支气管肺炎；③脓毒血症；④中度贫血（营养+感染）。

四、诊治经过

（1）入院第1~2天：入院后立即输注人免疫球蛋白（2g/kg），15mg/h缓慢12h泵入，头孢曲松（80mg/kg/d）抗感染治疗，次日体温正常，心率在150次/min左右，心功能正常。查血常规：WBC为24.06×109/L，N为0.69，L为0.26，HGB为72g/L，PLT为62×109/L，RBC为2.26×1012/L；RETIC为0.015×1012/L；CRP为157.35mg/L；ESR为112mm/h；凝血4项+纤溶：未见明显异常；肺炎支原体抗体（-）；EB病毒抗体：衣壳抗原IgG、早期抗原IgG、核抗原IgG（+）；EB病毒DNA定量（-），PPD（-）。外周血涂片：白细胞：白细胞高，幼粒可见，杆分比例高，胞浆中毒颗粒易见，核左移；红细胞：成熟红细胞大小略不一，中心淡染区扩大；血小板：零星可见。心脏B超：右冠脉主干内径约1.8mm，RCA/AO=0.21，左冠脉主干内径约1.9mm，LCA/AO=0.22，左前降支内径约1.5mm，LAD/AO=0.18，走形结构及管壁回声未见明显异常；房间隔中部回声中断，呈“搭错样”改变，测其大小约2.4mm，CDFI示：房水平左向右少量分流，各瓣膜厚度、弹性、开放幅度正常，CDFI：三尖瓣少量反流。超声提示：双冠脉主干及左前降支内径增宽，卵圆孔未闭，房水平左向右分流。

（2）入院第3~5天：继续用头孢曲松钠抗感染，加静滴甲基泼尼松龙2mg/kg，2次/d，共3d，患儿一般情况可，生命体征平稳，体温正常，偶有单声咳嗽，淋巴结缩小，无出血点，肺部未闻及干湿性啰音，心率130次/min，脾不大，指（趾）端、肛门未见脱皮；胸部CT：双肺见多发斑片状及片絮状高密度影，边缘模糊。腹部B超：肝胆胰脾未见明显异常。血培养、血脂全项未见明显异常。复查血常规：WBC为37.63×109/L，N为0.73，L为0.2，HGB为73g/L，PLT为113×109/L，RBC为2.37×1012/L； RETIC为0.017×1012/L，因体温正常，咳嗽无加重，一般情况好，应用激素后检查，考虑激素作用，未更换抗生素。

（3）入院第6~10天：患儿病情平稳，不咳嗽，无特殊不适。使用头孢曲松抗感染及对症雾化治疗。

（4）入院第7天：查血清铁蛋白为1207.71ng/mL；心脏B超：右冠脉主干内径约1.5mm，RCA/AO=0.18，左冠脉主干内径约1.9mm，LCA/AO=0.24，左前降支内径约1.4mm，LAD/AO=0.18，左冠脉主干回声偏强；房间隔中部回声中断，呈“搭错样”改变，测其大小约2.0mm，CDFI示：房水平左向右少量分流。超声提示：左冠脉主干内径增宽，管壁回声偏强；右冠脉主干及左前降支内径偏宽，卵圆孔未闭。

（5）入院第8天：血常规：WBC为24.01×109/L，N为0.59，L为0.34，HGB为85g/L，PLT为148×109/L，RBC为2.61×1012/L； RETIC为0.34×1012/L；CRP<5mg/L；溶血试验：蔗糖溶血试验（+）。外周血涂片：白细胞：白细胞高，原幼粒可见，杆分胞浆中毒颗粒可见，异型淋巴细胞占8%；红细胞：中晚幼红偶见，成熟红细胞大小不一，中心淡染区扩大，嗜多染、小球形、盔形、碎片等畸形红细胞可见；血小板小簇散在可见。

（6）入院第10天：查血常规：WBC为6.49×109/L，N为0.18，L为0.73，HGB为77g/L，PLT为67×109/L，RBC为2.48×1012/L； RETIC为0.319×1012/L，EB病毒抗体同前；EB病毒DNA定量阴性。

（7）入院第11天，加服泼尼松片（1mg/kg/d）分3次口服，3d；胸部CT复查：双肺纹理增重伴少许渗出，较前（2018年10月17日）对比双肺感染明显吸收减少。

（8）入院第13天，停用头孢曲松钠观察，建议家长做骨髓检查。

（9）入院第14天，患儿无特殊不适。查体未见异常。泼尼松片减量1.7mg（1/3片）； 复查血常规：WBC为3.82×109/L，N为0.1，L为0.76，HGB为83g/L，PLT为83×109/L，RBC为2.51×1012/L； RETIC为0.162×1012/L；骨髓涂片：骨髓内外铁减低，嗜血细胞偶见。

（10）入院第15天，准予出院。口服：①泼尼松片1次1.7mg，2次/d，1周后减量1.7mg，逐渐减量停药；②右旋糖酐铁口服液1次2.5mL饭后，3次/d；③维生素AD滴剂400u/d；④葡萄糖酸钙口服液3mL/次，2次/d。

五、重要提示

（1）2个月小婴儿，以发热为突出症状，咳嗽轻微，呼吸心率快，无发绀，伴皮疹，结膜充血，颈部淋巴结肿大，手掌足底有轻度硬性水肿，川崎病诊断确定。

（2）发病即WBC/N增高，HGB降低，CRP及PCT均高，CRP异常高，先后用头孢噻肟、头孢哌酮舒巴坦无效，体温持高不下，血红蛋白、血小板进行性下降，WBC/N及CRP进行性升高，达WBC为37.63×109/L，N为0.73 ，血清铁蛋白升高达1207.71μg/mL。

（3）胸部CT：双肺见多发斑片状及片絮状高密度影，边缘模糊。病灶范围较大。

（4）输注丙球后体温正常，一般情况好转，但血小板和血色素一过性升高后逐渐下降，后期WBC也低，EB-IgG高，异型淋巴细胞8%偏高，血清铁蛋白升高，疑似EB病毒相关嗜血细胞综合征，骨髓涂片：骨髓内外铁减低，嗜血细胞偶见。给口服小剂量泼尼松，补充铁剂，随访2周后白细胞及血小板正常，血色素升高，一般情况好；

（5）随访：出院1周复查血常规WBC为4.7×109/L，N为0.7，L为0.78，HGB为91g/L，PLT为220×109/L，RBC为3.03×1012/L。2周后复诊，一般情况好，血常规、血沉、C反应蛋白、凝血系列、心电图都正常，心脏B超：冠脉主干内径约1.5mm，RCA/AO=0.18，左冠脉主干内径约1.9mm，LCA/AO=0.23，左前降支内径约1.0mm，LAD/AO=0.13回声无明显异常。凝血系列：血浆D-二聚体0.61mg/L（正常0~0.59）、纤维蛋白原降解产物14.09mg/L（正常0~5.0）活化部分凝血酶时间38.8sec（23~35），加服阿司匹林5mg/kg/d，复查血常规：血小板287~375×109/L，再无下降，随访患儿现在2岁，一般情况好，发育正常，继续随访中。

六、讨论

患儿为小婴儿，症状发热、轻度咳嗽，肺部病灶大、广泛，白细胞及中性粒细胞高，CRP及血沉高符合肺部重症感染引起脓毒症表现，川崎病的症状往往用脓毒症/败血症大部分可以解释，而且结膜充血、皮疹在院外出现，基本消失，容易忽视，由于我们警惕性高，详细询问病史、及时诊断，及时规范治疗，虽然费尽周折，但疗效满意，预后良好。

丙球输入后患儿体温正常，咳嗽不明显，肺部病灶大，血象复查更高，WBC为37.63×109/L，N为0.73，L为0.2，HGB为73g/L，PLT为113×109/L，RBC为2.37×1012/L； RETIC为0.017×1012/L，血象甚高，考虑是否更换抗生素，请三线分析：体温正常，患儿一般情况好，临床症状好转，考虑激素反应，未更换抗生素，继续观察复查WBC逐渐下降。

川崎病并发血小板减少：川崎病血小板变化：早期正常，第2~3周增多[1]。KD并血小板减少报道罕见。谷小华等报道《川崎病患儿血小板指数的变化及分析》一文中指出[2]：KD病程时血小板指数明显增高，血小板代谢活跃、聚集力、黏附力均有增强，消耗也增加，呈髙凝状态。近年研究认为：KD是一种病原微生物毒素刺激抗体免疫系统产生超抗原免疫反应性疾病[3]，造成全身血管炎综合征，这可能是血小板指数变化的病理生理原因。史宏等报道的《川崎病血小板升高与血清血小板生成素、白介素3、白介素6的关系研究》[4]一文中对35例KD的研究表明：血小板数量在KD急性期升高尚不明显，恢复期明显升高，且MP（平均血小板体积）明显增大，TPO（血小板生成素）、IL-3（白介素3、IL-6（白介素6）水平明显增高。有研究表明：KD急性期骨髓巨核细胞数明显增高[5]。我们治疗了2例KD并血小板减少，其原因推测血小板减少可能与KD同时合并重症感染，对骨髓巨核细胞暂时性抑制有关，还需进一步研究。

本例患儿起初疑似巨噬细胞活化综合征，白细胞、血小板低，血清铁蛋白高，但其他指标正常，骨髓涂片未见嗜血细胞。应用小剂量泼尼松，很快白细胞、血小板正常，一般情况好，诊断依据不足。

巨噬细胞活化综合征是川崎病一种罕见的并发症，其起病隐匿、进展快、影响全身多器官系统，致死率高。目前国际上暂无统一的川崎病并发巨噬细胞活化综合征的诊断标准和治疗方案[6]。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一种严重危及生命的风湿性疾病并发症，以T淋巴细胞和巨噬细胞过度活化而导致“细胞因子风暴”为特点[7]。临床表现为持续发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、血细胞减少（贫血、白细胞减少、血小板减少）、C-反应蛋白（CRP）增高、红细胞沉降率（ESR）降低、低纤维蛋白原血症、转氨酶增高、高三酰甘油血症和血清铁蛋白明显升高，并常直接导致多器官功能障碍[8]。治疗：皮质类固醇、环孢素A、IVIG（静脉丙球）、依托泊苷、抗TNF-a抗体及血浆置换[6]。

参考文献

[1]薛辛东.儿科学[M].北京：人民卫生出版社，2015：199.

[2]谷小华，金雅磊，王红玲，等.川崎病患儿血小板指数的变化及分析[J].临床儿科杂志，2001，19（4）：210.

[3]许煊.静脉注射丙种球蛋白治疗川崎病的前瞻性研究。川崎病患儿血小板指数的变化及分析[J].临床儿科杂志，2000，18（3）：188-189.

[4]史宏，李晓辉，周敏，等.川崎病血小板升高与血清血小板生成素、白介素3、白介素6的关系研究[J].临床儿科杂志，2009，27（7）：649-652.

[5]李晋蜀，李晓辉.川崎病骨髓巨核细胞改变[J].中华血液学杂志，1998，19（3）：153.

[6]周利兵，吕海涛.川崎病并发巨噬细胞活化综合征的研究进展[J].临床儿科杂志，2018，36（10）：796-799.

[7]Grom A A,Mellins E D.Macrophage activation syndrome advances towards understanding pathogenesis[J].Curr Opin Rheumatol,2010,22(5):561-566.

[8]Sen E S,Clarke S L,Ramanan A V.Macrophage activation syndrome[J].Indias J Pediatr,2016,83(3):248-253.

（李晓红，张晟）