血管内皮细胞受损及功能障碍
妊娠期高血压疾病的基本病理生理变化是全身小血管痉挛和血管内皮损伤，全身各系统各脏器血流灌注减少，对母儿造成危害，出现不同的临床征象，严重者可致母儿死亡。与之相关的重要机制包括：血管痉挛，内皮细胞激活，升压反应增加，前列腺素、一氧化氮、内皮素等多种分子表达异常，促血管生长因子与抗血管生长因子失衡等等。而在妊娠期引起血管内皮损伤的因素也会导致妊娠期高血压疾病的病情不断进展。影响血管内皮功能的因素主要包括两个方面，即促血管生长因子与抗血管生长因子。二者之间的平衡是促进新生血管形成和维持内皮细胞功能的必要前提。在妊娠早期，胎盘和母体之间的血液循环的建立对正常妊娠的维持至关重要，若促血管生长因子与抗血管生长因子之间的平衡被打破，则血管内皮细胞功能受到损伤，小血管痉挛，各脏器的灌注减少，从而导致子痫前期的发生与发展。
在正常妊娠中，胎盘形成的关键是滋养细胞侵袭和螺旋动脉重塑，通过滋养细胞侵袭、螺旋动脉重塑，胎盘血管发生变化，这些改变能够降低胎盘血管阻力，保证胎盘灌注，从而保证胎盘的供血供氧。而在螺旋动脉重塑的过程中促血管生长因子与抗血管生长因子的平衡发挥着不可替代的作用。
在子痫前期的发生发展中，目前研究较多的促血管生长因子是VEGF和PLGF，抗血管生长因子是sFlt-1，它们和子痫前期的关系也被越来越多的学者所认识。
1.血管内皮生长因子（VEGF） 血管内皮生长因子是一种肝素结合性生长因子，是一种分子质量为45 k Da的糖蛋白，它具有强烈的促血管生长作用，通过与血管内皮细胞表面的特异性受体结合发挥作用，促进血管形成。VEGF的主要亚型有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F。许多研究指出，VEGF及其受体在正常妊娠胎盘的滋养层细胞、血管内皮细胞以及蜕膜中表达增加，但随着妊娠的进展，VEGF的表达减少。因此，VEGF在构建胎盘、蜕膜的血管网以及生长发育过程中发挥重要作用。Hao等研究发现VEGF诱导了滋养细胞μ-PA、PAI-1、MMP9的活性，从而调节其侵袭性，低水平的VEGF明显降低了滋养细胞的侵袭能力；有研究指出，子痫前期患者的胎盘VEGF水平降低，其VEGF水平显著低于正常妊娠孕妇。因此推测，VEGF在子痫前期的发病中发挥关键作用。其可能的作用机制如下：低水平的VEGF可能影响滋养细胞的分化、增殖和浸润，导致妊娠期滋养细胞侵袭不足，子宫螺旋动脉重塑不足，干扰血管内皮细胞的正常生长发育，使胎盘滋养层细胞凋亡，引起绒毛侵入子宫壁过浅，导致胎盘缺血缺氧。由此可见，VEGF参与了子痫前期的发病，也可以作为一个重要的预测子痫前期的生物标志物。
2.胎盘生长因子 胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）是VEGF家族的一员，主要在胎盘中表达。PLGF是由胎盘滋养层产生的促炎症蛋白，可以与VEGFR-1以及sFlt-1结合。PLGF本身并不直接诱导血管生成，它主要激活VEGFR-1和VEGFR-2，与VEGFR-1结合释放VEGF，促进VEGF和VEGFR-2的结合，通过此过程来增加VEGF的活性和生物利用度，从而促进血管生成。在正常妊娠早期，PLGF处于一个较低水平，后逐渐上升，于妊娠30周左右达到高峰，随后则逐渐下降，协调VEGF参与胎盘血管形成、螺旋动脉重塑和血管扩张等过程。一个流行的观点是，胎盘分泌的可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）的增加通过抑制胎盘生长因子（PLGF）和VEGF的作用而导致母体综合征。Parchem等人为了解子痫前期是否由血管生长因子失衡（sFlt-1与PLGF的比值异常）引起，首先研究了PLGF-KO（Pgf-/-）小鼠，并注意到尽管循环sFlt-1水平显著升高，但这些小鼠没有出现子痫前期的体征或后遗症。值得注意的是，PLGF-KO小鼠具有形态不同的胎盘，显示结合区糖原积累。而通过生成Pgf和COMT基因均缺失的小鼠，研究了胎盘PLGF在子痫前期模型（妊娠儿茶酚-O-甲基转移酶缺陷（COMT缺陷）小鼠）中的作用。在COMT缺失的情况下，胎盘PLGF的缺失导致母体血压降低和胎盘糖原增加，表明PLGF的缺失可能对子痫前期的发生具有保护作用。这些结果确定了PLGF在胎盘发育中的作用，并支持了子痫前期发病机制的复杂模型，其不仅仅是血管生长因子失衡。
3.可溶性血管内皮生长因子受体-1 可溶性血管内皮生长因子受体-1又称可溶性fms样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase，sFlt-1），是胎盘在缺血缺氧的情况下释放的胎盘可溶性因子，是VEGF受体sFlt-1的游离形式，缺少跨膜区域和胞内域，能够与VEGF、PLGF结合从而阻止其与相应受体结合而发挥生物学功能，导致血管生长障碍，影响血管壁的完整性和通透性。在动物模型中，sFlt-1的过量表达会引起高血压、蛋白尿等子痫前期症状，而血浆中sFlt-1的清除则有助于症状的改善，因此推测sFlt-1与子痫前期的发生相关。
sFlt-1导致子痫前期的主要机制是拮抗血管内皮因子和胎盘生长因子的生物学效应。研究发现，sFlt-1和VEGF结合后，导致VEGF不能将NOS中Ser磷酸化，抑制NOS激活，阻碍NOS依赖的血管舒张。子痫前期患者血清sFlt-1水平显著升高，而游离VEGF水平则显著下降，两者呈现明显的负相关。
大量研究表明，在子宫螺旋动脉重塑过程中，VEGF、PLGF、sFlt-1参与促血管生长因子与抗血管生长因子的平衡，它们与子痫前期的发生有密切的关联，因此可考虑将它们作为预测子痫前期发病的辅助诊断指标。但是单个指标对子痫前期的预测及诊断并不具有高灵敏度或特异度，因此考虑将各因素联合进行筛查。
近年来，有学者指出，胎盘灌注（超声检查、平均动脉压）、临床特征和生物标志物水平的综合信息有助于早期预测妊娠和诊断子痫前期。有或无临床特征的血管生成因子（sFlt-1与PLGF的比值；PLGF单独）可促进早发型和晚发型子痫前期的中期/晚期预测。sFlt-1与PLGF的比值升高与超声检查相结合可以排除早期胎儿生长受限。sFlt-1与PLGF的比值也是鉴别妊娠相关高血压疾病的可靠工具，包括叠加性子痫前期和妊娠期高血压。使用子宫多普勒分析血管生成因子可显著提高预测不良结局和医源性早产的敏感性和特异性。将来可能需要进一步扩展对子痫前期的定义，以包括新发高血压和新发血管生成因子改变（sFlt-1与PLGF的比值或仅PLGF）的组合。总之，改变的血管生成生物标志物表明胎盘功能障碍，将其应用于临床实践将有助于减少因血管生成性胎盘综合征而导致的不良妊娠结局相关的发病率和死亡率。
4.可溶性内皮糖蛋白 Endoglin（Eng）在促血管生长和抗血管生长平衡中起到了重要的作用，又称CD105，是一种同二聚体跨膜结合的蛋白，主要在胎盘血管内皮细胞和滋养层细胞表达。Eng在间质细胞、血管内皮细胞和合体滋养层中高度表达，是内皮细胞和平滑肌细胞相互作用的重要调节因子，通过激活一氧化氮的合成，起到抑制缺氧内皮细胞凋亡的作用，从而促血管生长。Eng由细胞产生，其以一种可溶性的形式sEng释放到母体循环中。可溶性Eng（soluble endoglin，sEng）是Eng的胞外结构域，它是转化因子（TGF）β1和β3的共受体，sEng能够与TGF-B和BMP-9结合，从而阻断Eng发挥相应的促血管生长活性，同时阻止自噬导致的滋养细胞浸润不良和子宫动脉重塑障碍，因此，研究者认为sEng是抗血管生长因子。在正常妊娠中，sEng可能反馈性调节VEGF、PLGF的血管生长作用，使胎盘血管适度生长，适应胎儿生长发育需求。在病理妊娠发生过程中，sEng的过度表达被认为是发病原因之一。此外，sEng可能通过降低NO水平和与sFlt-1发生协同作用，参与妊娠期高血压疾病的发生发展。
5.一氧化氮（NO） NO是由L-精氨酸、氧和NADPH通过各种NO合成酶内源性合成的。在各种生理和病理生理条件下，NO在调节动脉血压方面起着重要作用，它是一种强效的血管扩张剂，是目前所知体内最强的血管舒张因子，主要由血管内皮产生。NO合成酶（NOS）是NO合成过程中唯一的限速酶，具有舒张血管、抗血管氧化以及抗血栓形成等作用。
在正常妊娠时，胎盘中存在丰富的eNOS m RNA及蛋白质表达，NO主要来源于胎盘合体滋养细胞，参与胎盘和母体血流动力学变化的调节，是维持生理妊娠的重要因子。在子痫前期患者中，髓过氧化物酶水平升高可能导致内皮功能障碍，部分由NO损伤介导。在一项研究中，研究者们研究了妊娠期高血压疾病中的髓过氧化物酶及其对血管扩张剂NO损伤的作用。结果发现，与健康孕妇相比，子痫前期患者血浆培养的人脐静脉内皮细胞培养上清液中髓过氧化物酶水平较高。此外，通过测量219名健康孕妇、130名妊娠期高血压患者（是否接受降压治疗）和143名子痫前期患者（是否接受降压治疗）的血浆髓过氧化物酶浓度和活性发现，未经降压治疗的子痫前期患者和妊娠期高血压患者的这种酶水平和活性均较高。此外，体外抑制髓过氧化物酶活性可提高NO的生物利用度。有研究结果表明，患有妊娠期高血压疾病的孕妇有较高的心血管风险，并且活性髓过氧化物酶可能通过NO可用性受损在这些情况下的内皮功能障碍中发挥作用。
6.内皮素 内皮素（ET）是广泛存在于人体各系统组织的血管活性肽。20世纪，内皮素-1（ET-1）首次被发现，它是一种有效的内皮源性血管收缩剂，是目前发现的体内最强的缩血管物质。研究显示，和正常孕妇相比，子痫前期孕妇血浆ET-1水平升高，其水平与疾病症状的严重程度呈正相关。
另外，来源于胎盘及蜕膜细胞的细胞毒性物质和炎性介质可能引起血管内皮损伤和功能障碍。当血管内皮受损时，血管内源性舒张因子（EDRF）、NO、血管舒张因子前列环素（PGI2）分泌减少，而血管内皮收缩因子分泌增加，导致收缩因子和舒张因子比例失调，致使血压升高，从而导致一系列病理变化。
越来越多的证据表明ET（内皮素）系统在子痫前期中起作用。因此，用内皮素受体拮抗剂（ERA）阻断该系统可能是一种治疗策略。然而，由于ERA可能的致畸作用，临床研究尚缺乏。
内皮素转换酶-1（ECE-1）是ET-1加工过程中的关键调节酶。相关研究对正常女性和子痫前期女性胎盘中的ECE-1进行了定量和定位。对正常女性（n=6）和子痫前期女性（n=6）胎盘连续切片，进行免疫荧光（IF），识别内皮细胞、滋养层细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。采用western blot和ELISA进行定量分析，发现ECE-1的细胞定位仅限于内皮细胞膜。子痫前期女性胎盘中ECE-1明显减少，提示ECE-1对胎盘内ET-1的适当调节很重要。
（杨 林 任 为）