硫酸镁治疗和预防子痫前期及子痫

四、硫酸镁治疗和预防子痫前期及子痫

硫酸镁是治疗子痫的一线药物，也是重度子痫前期患者预防子痫发作的关键用药。已经有几个随机试验验证了不同药物预防子痫的有效性。大多数研究将硫酸镁与其他抗惊厥药或安慰剂进行比较。在所有的研究中，均报道硫酸镁在预防子痫方面优于其他药物。Lucas等报道硫酸镁在预防妊娠期高血压和子痫前期患者子痫发作方面优于苯妥英钠。Belfort等研究了1650例重度子痫前期患者，将硫酸镁和尼莫地平预防子痫的效果进行比较，尼莫地平组的子痫发生率约是硫酸镁组的3倍。规模最大的对照研究是硫酸镁预防子痫。随机给予来自33个国家的超过1万名重度子痫前期患者硫酸镁和安慰剂治疗。硫酸镁组子痫的发生率比安慰剂组低了58%。Smyth等对硫酸镁组的新生儿进行了随访，约18个月时，硫酸镁组与安慰剂组的儿童行为无差异。

硫酸镁几乎普遍采用静脉注射。在大多数医疗机构，肌内注射已被摒弃。值得关注的是，硫酸镁溶液虽然制备成本低廉，但在发展中国家并非所有地方都能轻易获得，甚至有时有硫酸镁溶液，但并不具备注射的技术。在来自印度的两项研究中，两种给药途径在子痫妇女中预防反复抽搐和孕产妇死亡的疗效方面几乎相同。

硫酸镁控制子痫再次发作的效果优于地西泮、苯巴比妥和冬眠合剂等镇静药物；除非存在硫酸镁应用禁忌证或者硫酸镁治疗效果不佳，否则不推荐使用苯巴比妥和苯二氮类药物（如地西泮）用于子痫的预防或治疗。我国和有些国家对于未达重度的子痫前期都主张应用硫酸镁，并酌情依据病情调整。以往美国妇产科医师学会颁发的指南不主张对于子痫前期应用硫酸镁，而在2019年的指南中有所修改，提出了对于不伴严重临床特征的子痫前期是否使用硫酸镁调整为要由临床医师做决策或所处医疗机构确定。虽然说得有些模糊，但还是能看出从“不用”修改成“可用”。这样的修改可以给予临床医师更多的机动灵活性。可见非重度子痫前期应用硫酸镁应该以临床为本，从临床的变动性考虑问题。中国在《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015版）》就强调了对于非重度子痫前期可以考虑使用硫酸镁；而在中国相关指南2020版更加强调临床分析，摒弃只看诊断标准的固定局限模式，提倡结合患者具体复杂状况的临床辩证思维模式，继续强调对于非重度子痫前期患者也可酌情考虑应用硫酸镁。对于非重度子痫前期患者，硫酸镁的应用是最需要临床判断和灵活决策的。

（一）硫酸镁的药理学和毒理学

镁（Mg2+）是细胞内重要的阳离子，主要存在于细胞内液，细胞外液仅占5%。Mg2+参与多种酶活性的调节，在神经冲动传递和神经肌肉应激性维持等方面发挥重要的作用。注射硫酸镁能抑制中枢及外周神经系统，使骨骼肌、心肌、血管平滑肌松弛，从而发挥肌松及降压作用。作用机制可能是由于Mg2+与Ca2+化学性质相似，可特异性地竞争Ca2+结合位点，拮抗Ca2+的作用。如运动神经末梢乙酰胆碱的释放过程需Ca2+参与，而Mg2+竞争拮抗Ca2+的这种作用，干扰乙酰胆碱的释放，使神经肌肉接头处乙酰胆碱减少，导致骨骼肌松弛。同时Mg2+也可作用于中枢神经系统，引起感觉及意识丧失。

应用的硫酸镁是MgSO4·7H2O，而不是单纯的MgSO4。胃肠外途径使用的硫酸镁几乎完全通过肾脏排泄清除，肾小球滤过率正常或轻微下降时，镁离子中毒并不常见。充足的排尿量通常与肾小球滤过率相关。也就是说，镁的排泄与尿量无关，单位时间尿量本身并不能用于评估肾功能。必须测定血清肌酐清除率以发现肾小球滤过率是否降低。

将血浆镁水平维持在4～7 mEq/L，4.8～8.4 mg/d L，或者2.0～3.5 mmol/L，子痫抽搐几乎可以被预防或终止。虽然实验室通常报告总镁水平，但是游离镁或离子镁才是抑制神经元兴奋性的活性部分。有研究发现总水平和电离水平之间的相关性很差。这两种测量方法哪种提供了更好的监测手段，对此需要进一步的研究来确定。

非肥胖女性在静脉注射4 g负荷剂量后，肌内注射硫酸镁10 g，然后每4 h肌内注射硫酸镁5 g（共12 h），与每小时2 g（共12 h）静脉滴注的硫酸镁水平相似。一项研究报告了帕克兰医院肥胖患者应用硫酸镁治疗的观察结果：超过60%的患者体重指数（BMI）大于30 kg/m2，以2 g/h速度静脉滴注4 h后，硫酸镁的水平达不到治疗水平，肥胖女性需要3 g/h才能维持有效的血浆水平。即便如此，目前大部分情况下不建议常规监测镁水平。当血浆镁水平达到10 mEq/L（12 mg/d L）时，可能由于箭毒样作用出现膝反射消失。膝反射消失提示镁中毒。当血浆镁离子水平高于10 mEq/L时，呼吸受到抑制，达到或超过12 mEq/L时会出现呼吸肌麻痹和呼吸停止。静脉注射葡萄糖酸钙或氯化钙1 g，同时停用硫酸镁，通常可逆转轻度至中度呼吸抑制。无论何时使用硫酸镁，都要备有葡萄糖酸钙或氯化钙。不幸的是，中毒浓度如果处于稳态，经静脉给予钙的效果持续时间很短。出现严重呼吸抑制和呼吸暂停时，及时给予气管插管和机械通气可以挽救生命。高浓度的镁对心肌的直接毒性作用是罕见的。似乎与镁有关的心功能障碍是因为呼吸停止和缺氧。在适当的通气下，即使血浆镁水平非常高，心脏活动也是良好的。

因为镁几乎完全通过肾脏排泄而清除，如果肾小球滤过率下降，血浆镁水平将升高。无论肾功能如何，初始4 g负荷剂量的硫酸镁都是安全的。不要错误地认为肾功能下降就需要降低负荷剂量，维持标准负荷剂量很重要。这是因为在体内分布后，负荷剂量可以达到所需的治疗水平，静脉维持量可以维持血药浓度。因此，肾小球滤过率下降时仅需改变静脉维持硫酸镁的输注速度。可通过测定血肌酐水平来评估肾功能。当血肌酐水平＞1.0 mg/m L时，就应根据血浆镁离子的水平调整输注速度。对于严重肾功能不全的患者，只需负荷剂量的硫酸镁即可达到稳定的治疗水平。

（二）硫酸镁的子宫效应

在离体和在体实验中，较高的血浆镁浓度都会抑制子宫收缩。在给予负荷剂量时及之后的短时间内，肌肉活性会有一过性降低，但无证据表明，按上述给药方法所达到的血浆镁浓度可以抑制子宫收缩。给予标准剂量硫酸镁并不会增加产时出血量。硫酸镁抑制子宫收缩的机制是剂量依赖性的，至少需要8 mEq/L的血浆镁浓度才能抑制子宫收缩。

（三）硫酸镁的胎儿与新生儿效应

胃肠外给予的硫酸镁，可立即通过胎盘，使胎儿血浆浓度达到平衡，但羊水中浓度却不高。羊水中镁浓度随着母体输注时间延长而增加。目前的证据支持硫酸镁对胎儿心率模式特别是基线变异具有微小却重要的影响。Hallak比较了输注硫酸镁和输注盐水，研究表明硫酸镁与小的、无明显临床意义的基线变异减少相关。类似地，在一项回顾性研究中，Duffy报道了正常范围内的胎心基线下降，变异幅度减小，以及偶发的延长减速，但没有出现不良结局。

总的来说，孕妇应用镁治疗对围产儿是安全的。一项研究分析了1507名母体使用硫酸镁的早产儿，新生儿复苏率与脐血中镁离子水平之间没有相关性。尽管如此，仍有一些新生儿不良事件与镁的使用相关。帕克兰医院一项对于6654名母体使用硫酸镁的新生儿（大多为足月儿）的研究发现，6%新生儿有肌张力减退，此外，有镁暴露的新生儿的1 min和5 min Apgar评分更低，气管插管率更高，新生儿转入NICU率更高。

（四）硫酸镁对孕产妇的安全性和有效性

多国子痫试验合作组（1995）的研究涉及1687名子痫妇女，将她们随机分为不同的抗惊厥药物方案组。453名女性被随机分配使用硫酸镁，452名女性被随机分配使用地西泮。在第二个队列中，388名女性被随机分配使用硫酸镁，387名女性被随机分配使用苯妥英钠。总的来说，与使用其他抗惊厥药物的妇女相比，使用硫酸镁治疗的妇女复发抽搐的概率更低（9.7%vs.23%）。重要的是，使用硫酸镁的妇女死亡率为3.1%，显著低于其他药物的4.9%。

Smith对镁的安全性和毒性进行了总结，在9500多名接受治疗的女性中，膝腱反射消失的总体发生率为1.6%，呼吸抑制的总体发生率为1.3%，少于0.2%的患者需要使用葡萄糖酸钙注射治疗，只有一名产妇死于镁中毒。

（五）不同指南对硫酸镁预防及治疗子痫前期的推荐

2014年SOGC相关指南推荐硫酸镁用于子痫的一线治疗，建议重度子痫前期患者使用硫酸镁预防子痫。硫酸镁应使用标准剂量，通常为4 g静脉负荷剂量，然后是1 g/h。不建议常规监测血浆镁水平。苯妥英钠和苯二氮类药物不应用于子痫预防或治疗，除非存在硫酸镁的禁忌证或无效。在患有慢性高血压或妊娠期高血压的女性中，当妊娠时间≤31+6周（上限至33+6周），24 h内有早产风险时，应考虑使用硫酸镁进行胎儿神经保护。如果有孕妇和（或）胎儿的紧急分娩指征，则不应为了使用硫酸镁保护胎儿神经系统而延迟分娩。

2018年ISSHP相关指南推荐：用于脑保护的硫酸镁应在妊娠32周前给予。在资源匮乏的情况下，所有子痫前期的妇女都应使用硫酸镁预防子痫，通常负荷剂量为4 g静脉注射或10 g肌内注射，然后每4 h肌内注射5 g或静脉输注1 g/h，直到产后至少24 h。在其他中心，如果孕妇患有严重高血压（≥160/110 mm Hg）和蛋白尿，或有子痫的先兆体征，如严重头痛、反复视力盲点或阵挛，则应接受硫酸镁治疗。该证据源于2002年Magpie试验，研究证实硫酸镁可使子痫发生率降低50%。2010年Duley等的研究也支持这一结论。同时，ISSHP推荐在中低收入国家，应给予所有子痫前期患者硫酸镁治疗，但在高收入国家选择性使用硫酸镁更为合理。

2020年ACOG《妊娠期高血压和子痫前期指南2020版》指出：大量证据证明硫酸镁对预防伴有严重特征的子痫前期及子痫的抽搐发作有效。Magpie的研究是一项随机的安慰剂对照试验，有10110名参与者（三分之二来自发展中国家），通过硫酸镁治疗，参与者的子痫发作率总体降低了一半以上。随后，包括Magpie的研究和其他五项研究在内的系统综述中，硫酸镁与安慰剂相比，使子痫的风险降低了一半以上（RR 0.41，95%CI 0.29～0.58），降低了胎盘早剥的风险（RR 0.64，95%CI 0.50～0.83），降低了孕产妇死亡风险，尽管不显著（RR 0.54，95%CI 0.26～1.10）。孕产妇发病率和围产期死亡率无差异。四分之一的妇女报告了硫酸镁的副作用，主要是潮热，使用硫酸镁后剖宫产率增加了5%。对于不伴严重特征的妊娠期高血压或子痫前期孕产妇预防性使用硫酸镁预防子痫发作目前尚无共识。两项小型随机试验将不伴严重特征的子痫前期孕产妇分为安慰剂组和硫酸镁组，在安慰剂组中没有报告子痫病例，进展为伴严重特征的子痫前期孕产妇比例没有显著差异。然而，由于样本量小，这些研究的结果不能用于临床指导。未采用硫酸镁预防的具有严重特征的子痫前期子痫发作率为不伴有严重特征的子痫前期的4倍（4/200vs.1/200）。经计算，为预防1例无症状的子痫需治疗129例，而在有症状的病例（严重头痛、视物模糊、畏光、反射亢进、上腹疼痛）中，需要治疗36例来预防1例子痫。利弊比证据不太支持对不伴有严重特征的子痫前期患者常规使用硫酸镁预防子痫。对于不伴有严重特征的子痫前期患者是否使用硫酸镁预防子痫发作，应由医生或机构决定，考虑患者的价值或偏好，以及权衡每种策略独特的风险与利益。虽然常规预防对资源丰富的患者的利弊比不那么高，但建议硫酸镁用于预防和治疗伴有严重特征的妊娠期高血压和子痫前期患者的子痫发作或子痫。硫酸镁比苯妥英钠、地西泮或尼莫地平（临床神经学中用于减少脑血管痉挛的钙通道阻滞剂）在减少子痫方面更有效，应考虑作为产时和产后预防子痫的首选药物。苯二氮类药和苯妥英钠只有在抗癫痫治疗的背景下，或存在硫酸镁禁忌证或不可用时（重症肌无力、低钙血症、中重度肾功能衰竭、心肌缺血、心脏传导阻滞或心肌炎）时才适用。关于硫酸镁的理想用量，目前还缺乏数据。即使是文献中引用的4.8～9.6 mg/d L（4～8 m Eq/L）的治疗范围也值得怀疑。血镁水平与毒性有一定关系，较高的输注率有可能增加毒性，临床上有效预防子痫的准确镁水平尚未确定。即使使用治疗水平的镁也会发生子痫，而一些试验使用1 g/h的输注速度，通常血镁水平达不到治疗水平，但能够显著降低子痫或复发性惊厥的发生率。更复杂的是，与产后相比，在产前达到稳定的镁水平要慢得多。更大体积的分布量和更高的体重指数也会影响达到足够的循环水平所需的剂量和持续时间。据报道，在体重指数高（尤其是大于35 kg/m2）的患者中，当静脉注射负荷剂量4.5 g继而以1.8 g/h的速度输注时，产前镁水平可能在18 h后都无法达到治疗效果。然而，在对使用硫酸镁抑制宫缩的随机研究的系统综述中，超过2 g/h的输液速度与围产期死亡率的增加有关。这些数据可能支持美国通常首选的方案（静脉注射4～6 g负荷剂量超过20 min，维持剂量为1～2 g/h）。对于需要剖宫产（临产前）的孕妇，理想情况下应在手术前开始输注，并在手术期间以及术后24 h继续输注。对于阴道分娩的产妇，产后输液应持续24 h。如果建立静脉通路有困难，可采用肌内注射，最初负荷剂量为10 g（每个臀部注射5 g），随后每4 h注射5 g。肌内注射疼痛时，可以将硫酸镁与1 m L 2%的利多卡因溶液混合。肌内注射的副作用发生率也较高。硫酸镁的不良影响（呼吸抑制和心搏骤停）主要来自其作为一种平滑肌松弛剂的作用。当血清镁水平为8.4 mg/d L（7 mEq/L）时，深腱反射消失，12 mg/d L（10 m Eq/L）时出现呼吸抑制，30 mg/d L（25 mEq/L）时出现心搏骤停。因此，只要存在深部肌腱反射，就可以避免更严重的毒性。硫酸镁几乎完全从尿液中排出，测量排尿量应作为临床监测的一部分，此外还应监测呼吸状态和肌腱反射。如果肾功能受损，血清镁水平将迅速升高，这将使患者面临严重不良反应的风险。对于轻度肾功能衰竭（血清肌酐1.0～1.5 mg/d L）或少尿（每小时尿量小于30 m L，持续4 h以上）的患者，给予负荷剂量4～6 g后，维持剂量仅为1 g/h。使用较低的负荷剂量，如4 g，可能与输注后至少4 h的亚治疗水平有关。对于肾功能不全的患者，每4 h进行1次血清镁含量的实验室检测。如果血清镁含量超过9.6 mg/d L（8 mEq/L），应停止注射，每隔2 h测定血清镁含量。当血清镁水平下降到8.4 mg/d L（7 mEq/L）时，可以较低的速度重新开始输液。血清镁水平与不良反应和毒性的发生有关。即将发生呼吸抑制的患者可能需要气管插管和使用10%葡萄糖酸钙溶液10 m L静脉注射超过3 min紧急纠正，并静脉注射呋塞米以加速尿排泄率。

2021年昆士兰临床指南《高血压和妊娠》推荐：硫酸镁是预防和治疗子痫的首选解痉药物。硫酸镁可使子痫前期妇女发展为子痫的概率减少58%。如果子痫前期明显伴有中枢神经系统功能障碍，建议在产前、产时和产后前24 h使用硫酸镁。这些症状或体征并不能可靠地预测子痫的发作。硫酸镁的适应证：子痫；重度子痫前期：收缩压≥170 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg，至少有3+的蛋白尿；两次收缩压≥150 mm Hg或舒张压≥100 mm Hg，至少有两种“即将子痫”症状或症状，蛋白尿至少2+；至少有一种中枢神经系统症状的子痫前期。

（六）硫酸镁应用方案

（1）子痫抽搐：静脉用药负荷剂量为4～6 g，溶于10%葡萄糖溶液20 m L，静脉推注15～20 min，或溶于5%葡萄糖溶液100 m L快速静脉滴注，继而以1～2 g/h的速度静脉滴注维持。或者夜间睡前停用静脉给药，改用肌内注射，用法为25%硫酸镁20 m L+2%利多卡因2 m L臀部深部肌内注射。24 h硫酸镁总量为25～30 g。

（2）预防子痫发作：适用于重度子痫前期和子痫发作后，负荷剂量为2.5～5.0 g，维持剂量与控制子痫处理相同。用药时间根据病情需要调整，一般每天静脉滴注6～12 h，24 h总量不超过25 g。

（3）子痫复发抽搐：可以追加静脉负荷剂量用药2～4 g，静脉推注2～3 min，继而以1～2 g/h的速度静脉滴注维持。

（4）若为产后新发现高血压合并头痛或视物模糊，建议启用硫酸镁预防产后子痫前期-子痫。

（5）控制子痫抽搐24 h后需要再评估病情，病情不稳定者需要继续使用硫酸镁预防复发抽搐。

注意事项：血清镁离子的有效治疗浓度为1.8～3.0 mmol/L，超过3.5 mmol/L可能出现中毒症状。使用硫酸镁的必备条件：①膝腱反射存在；②呼吸频率≥16次/分；③尿量≥25 m L/h（600 m L/d）；④备有10%葡萄糖酸钙。镁离子中毒时停用硫酸镁并缓慢（5～10 min）静脉推注10%葡萄糖酸钙10 m L。如孕产妇同时合并肾功能障碍、心功能受损或心肌病、重症肌无力等，或为体重较轻者，则硫酸镁应慎用或减量使用。若条件许可，用药期间可监测孕产妇的血清镁浓度。