第五节 遗传因素
子痫前期具有家族倾向性，有子痫前期家族史的孕妇在妊娠期间罹患此病的风险更大，提示子痫前期的发生与遗传因素相关。子痫前期由于异质性，尤其是遗传和环境因素的相互作用产生了复杂的表型。另一项北美的研究调查了遗传和环境风险因素对于洛杉矶拉丁美洲人群患妊娠期高血压疾病的作用。10年（1999年至2008年）的研究结果显示，在调整了欧洲血统和关键风险因素后，非洲血统与妊娠期高血压疾病风险呈正相关，非洲血统的最高四分位数与最低四分位数（优势比=2.6[95%置信区间=1.1～6.1]）。在父母出生在墨西哥的墨西哥女性中，这种关联性更强（4.3[1.4～13]）。欧洲/非洲联合血统与妊娠期高血压疾病之间存在正相关，而美洲土著血统与妊娠期高血压疾病之间存在负相关。这些联系在墨西哥裔妇女中更为明显。因此，拉美裔中较纯的美洲土著血统可以预防妊娠期高血压疾病。进一步的研究有助于确定这种保护作用是由该人群中存在的特定等位基因驱动的，还是由与美洲土著血统相关的其他因素驱动的。上述研究均显示了妊娠期高血压疾病和遗传相关。
尽管目前尚未发现确切的子痫前期特定基因，但已经有证据显示某些易感基因或染色体易感区域等的变异和多态性都可能导致子痫前期的发病率增加。这些基因的产物主要集中于血管活性蛋白、促凝血及纤溶物质，以及氧化应激、脂类代谢、内皮损伤及免疫相关类。许多研究检验了父系基因在子痫前期中的作用。尽管有证据表明父系基因显著增加了子痫前期的风险，但仍然没有证据表明拥有固定的伴侣是否是一种保护因素。基因表达，通过印迹和上位性，也在这种疾病的发病机制中发挥重要作用。
家族史是明确的子痫前期风险因素，充分表明了该疾病的潜在遗传成分。迄今为止，大量的遗传学研究使用候选基因和全基因组方法，梳理了子痫前期的遗传基础并了解其起源。这些研究已经确定了一些潜在的候选基因，如Storkhead-box蛋白1（STOX1）和ACVR2A。STOX1基因是母系印迹基因，通过基于家族的遗传连锁研究首次被确定为STOX1子痫前期风险基因，其中功能缺失变异被认为是子痫前期易感性增加的基础。Parchem等人制作了一个遗传性STOX1功能丧失小鼠模型（STOX1-KO），以评估STOX1是否在妊娠期调节血压。妊娠STOX1-KO小鼠出现妊娠期高血压，与E17.5的WT相比，血压显著升高。虽然未观察到严重的肾脏、胎盘或胎儿生长异常，但STOX1-KO表型与胎盘血管和细胞外基质异常有关。同时，研究者发现STOX1-KO小鼠的妊娠期高血压是由子宫胎盘肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活引起的。用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗妊娠的STOX1-KO小鼠拯救了该表型。该研究证明了基因小鼠模型在揭示妊娠期高血压疾病发病机制中涉及的基因变异和效应通路之间的联系方面的效用。
血栓形成可能导致胎盘内微血栓形成从而导致胎盘功能不足、滋养细胞功能障碍。抗凝/促凝系统编码基因异常导致血栓形成，可能与子痫前期发生相关，如报道的凝血酶原编码基因、凝血酶原调节蛋白（TM）、亚甲基四氢叶酸还原酶基因等变异与子痫前期相关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在调节血压和电解质平衡中起着重要作用，同时也参与了子宫螺旋动脉重塑。有研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统编码基因（D/I）异常，则子痫前期的风险增加。
研究者还发现的可能易感基因有脂蛋白脂肪酶基因（LPL）、载脂蛋白E基因、TNF-α基因、HLA-G基因等，这些基因的突变可能导致子痫前期的患病率增加。因子痫前期是多种因素相互作用引起的，所以目前多数观点认为，单一暴露因素或基因突变并不一定导致子痫前期的发生，子痫前期是多基因位点突变的累积效应，是复杂的外部及内部遗传因素作用的最终结果。
表观遗传学是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化。现今随着表观遗传学相关理论的深入研究和各种技术的应用，研究者发现表观遗传学在子痫前期的发病中也起重要作用，子痫前期的发生发展是遗传因素和表观遗传学共同调控的结果。与子痫前期发生相关的表观遗传学机制主要有DNA甲基化、组蛋白修饰、基因组印迹及非编码RNA等。
DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶（DNMTs）的作用下，在基因组Cp G二核苷酸的胞嘧啶5号碳位共价键结合一个甲基。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA稳定性以及DNA与蛋白质之间相互作用方式的改变，从而控制基因表达。DNA甲基化的三个重要作用包括宫内编程、后天易感性和跨代遗传。宫内编程涉及细胞发育和分化过程中DNA甲基化模式的剧烈变化，这对后代的易感性有长期影响。母体的影响，包括母体的营养状况，改变了子宫内表观遗传程序。与子宫内快速剧烈的变化相反，日常生活中的产后因素也可以继续缓慢而动态地改变体细胞和生殖细胞中的DNA甲基化模式。生殖细胞DNA中发生的表观遗传变化对后代的表型产生跨代影响，尽管有适应能力，但如果环境发生变化，跨代遗传的错配效应可能对健康有害，并且对后天的适应不再有益。越来越多的人类和动物研究证据表明，DNA甲基化与高血压的发生有关。因此，母亲营养不良的后果可能是后代发生高血压。营养因素或疾病状况可通过改变DNA甲基化模式诱导易患高血压的表型。这些因素可能改变包括生殖细胞在内的所有组织细胞中的DNA甲基化模式。尽管没有直接证据表明跨代表观遗传与高血压之间存在关联，但它可能起到一定作用。越来越多的证据表明，表观遗传因素（如基因特异性和全局DNA甲基化变化）参与了疾病过程。Majchrzak-Celińska等人研究了HSD11B2皮质醇水平控制基因、RUNX3肿瘤抑制基因和长散布核苷酸元件1（LINE-1）重复元件的选定、Cp G中胎盘DNA甲基化状态与子痫前期（PE）、妊娠期高血压（GH）和慢性高血压（CH）之间的潜在关联，甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）和焦磷酸测序（PSQ）用于分析胎盘DNA甲基化。对于血浆和尿液皮质醇水平采用高效液相色谱荧光检测法（HPLC-FLD）测定，而对于血清孕酮水平采用电化学发光免疫分析法测定。与对照组相比，HDP患者胎盘中HSD11B2、RUNX3和LINE-1甲基化的平均百分比没有改变。然而，在子痫前期、GH和CH组的患者中，观察到HSD11B2、RUNX3或LINE-1的甲基化状态与儿童出生体重、体重指数、产时孕周、母亲年龄以及激素水平之间存在显著相关性。这些结果表明HSD11B2、RUNX3或LINE-1重复元件的甲基化状态与HDP之间缺乏关联。一项Meta分析以使用Illumina Humanmethylization450 BeadChip测试母体HDP或子痫前期与脐血表观基因组DNA甲基化之间的关联。在校正混杂因素的模型中，经Bonferroni校正后，HDP和子痫前期分别与43和26个Cp G位点的DNA甲基化相关。HDP与43个位点中27个（63%）的高甲基化相关，在所有43个位点中，甲基化的平均绝对差异为0.6%～2.6%。HDP与后代DNA甲基化的表观基因组关联性和子痫前期与后代DNA甲基化的表观基因组关联性相当。在一项研究（108例HDP病例；550例对照）进行的纵向分析中，有HDP和无HDP的后代到青春期的DNA甲基化变化相似。通路分析表明，位于HDP相关位点/附近的基因可能参与发育、胚胎发生或神经通路。HDP与后代DNA甲基化相关，可能与发育相关。
基因组印迹是一种不遵从孟德尔定律的依靠单亲传递某些遗传学性状的现象，也就是某些基因呈亲源依赖性单等位基因表达，其另一等位基因不表达或表达极弱，使后代仅表达父系或母系等位基因的一种表型。目前发现在人类胚胎及胚胎外组织中存在大量印迹基因，它们在胎盘的发育和功能中起重要作用；基因组印迹是一种表观遗传学驱动的现象，对环境刺激做出反应，以确定胎儿的生长轨迹。有研究表明，基因组印迹超出了调控基因表达的表观遗传标记的基本意义。基因组印迹已被理论化为表观遗传的主要决定因素。同时，分子流行病学领域的新研究开始出现，将胎儿生长轨迹与环境刺激下的基因组印迹联系起来，并认为基因组印迹是胎儿生长的驱动力。当在胎盘中进行时，基因组印迹的研究可能揭示胎儿生长轨迹改变的关键信息。
20世纪80年代，小鼠核移植实验表明，胚胎成功发育到足月需要雄性和雌性亲本基因组。亲本基因组的这种不等价性是因为印迹基因主要由一条亲本染色体表达。这些基因组区域的单亲遗传导致儿童生长障碍，如Beckwith-Wiedemann和Silver-Russell综合征。现在已经发现了100多个印迹基因，其中许多基因的功能已经在小鼠模型中进行了评估。首先被描述的此类基因是胎儿胰岛素样生长因子2（Igf2）及其抑制剂Igf2受体（Igf2r）。大多数印迹基因以多种方式调节胎儿生长和资源获取。印迹基因是功能性胎盘发育所必需的，而胎盘是调节母体和胎儿之间营养物质交换的器官。印迹基因以胚胎自主的方式影响生长速度和器官发育。印迹基因可以显示母体和胎儿之间的营养状况，并可以调节母亲的护理水平。重要的是，许多印迹基因已被证明会影响出生后的生长和能量平衡。
一般来说，父系表达的印迹基因促进胎儿-胎盘组织的生长，母系表达的印迹基因的作用与之相关，当印迹基因发生异常修饰时，则与胎盘的异常形成相关。STOX1为印迹基因，其内显子1区的差异性甲基化与子痫前期的临床表现相关。H19在人胚胎组织中高表达，调控人类胚胎的生长发育及胎盘合体滋养细胞的分化功能。研究者发现，在子痫前期患者胎盘组织中，存在H19印迹缺失，使滋养细胞侵袭性下降，从而引起高血压等症状。
非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，包括r RNA、tRNA、sn RNA和miRNA等多种已知功能的RNA。这些RNA的共同特点是都能从基因组上转录而来，但是不翻译成蛋白质，在RNA水平上就能行使各自的生物学功能。非编码RNA中，miRNA是小型非编码RNA，由于其几乎可以调节细胞功能的各个方面，因此引起了人们极大的兴趣。在过去的10年中，已经积累了很多关于miRNA在子痫前期中作用的证据，差异表达的miRNA是轻度和重度子痫前期的特征。在许多情况下，它们以信号通路相关基因为靶点，导致直接参与子痫前期的过程发生改变。免疫系统、血管生成、滋养层细胞增殖和侵袭，以及胎盘形成的所有基本方面，都在不同程度上受到上调或下调的miRNA的控制。许多研究已经证实，在妊娠期子痫前期患者中，miRNA调控解除，这些差异表达的miRNA的功能和机制正在逐渐被揭示。
越来越多的研究发现表观遗传学在胎盘形成和功能中起重要作用，与子痫前期的发病密切相关，但其确切的调控途径和具体机制有待进一步探索。
（杨 林 管 平）