小剂量阿司匹林预防子痫前期的主要循证医学证据
（一）小剂量阿司匹林预防子痫前期的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）
提出妊娠期使用阿司匹林可能对子痫前期产生预防作用的研究最早可以追溯到1978年，Goodlin等进行了一个病例报道，该患者在前两次妊娠中出现严重的子痫前期和胎儿生长受限，在此次妊娠中，从妊娠22周开始每天服用阿司匹林（每次600 mg，每天3次），最终于34周分娩一名男婴，出生体重1410 g，现健康存活。
在第一项探讨小剂量阿司匹林预防胎盘相关妊娠并发症的RCT中，Beaufils等将102例有子痫前期或者胎儿生长受限风险的患者随机分为两组，研究组（48例）从妊娠3个月开始每天给予300 mg的双嘧达莫和150 mg阿司匹林；对照组（45例）不进行特殊干预。两组患者妊娠期高血压疾病发生率无差异（19/48 vs.22/45）；但子痫前期（0 vs.6/45）、胎儿或新生儿死亡（0 vs.5/45）以及严重的胎儿生长受限（0 vs.4/45）在研究组的发生率更低。
在这之后的数十年间，人们进行了大量有关小剂量阿司匹林预防子痫前期的RCT，但由于纳入的风险人群、开始使用小剂量阿司匹林的孕周、小剂量阿司匹林的使用剂量等多种因素的影响，得出了并不完全一致的结论。
Schiff等进行的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究中，纳入了791例存在子痫前期高危因素的患者（初产妇、双胎妊娠、既往妊娠存在子痫前期），在妊娠28～29周通过翻身试验进一步判断发生子痫前期的风险。69例患者翻身试验阳性，65例纳入此项研究，其中34例每天接受100 mg阿司匹林，31例接受安慰剂对照。结果显示阿司匹林组妊娠期高血压疾病的发生风险降低（11.8%vs.35.5%，P=0.024）；子痫前期的发生风险降低（2.9%vs.22.6%，P=0.019）。
意大利的一项前瞻性研究纳入了子痫前期及胎儿生长受限的中风险人群，包括：年龄小于18岁或大于40岁，轻度或中度高血压（舒张压90～110 mm Hg），肾功能和血压正常的肾病患者，有妊娠期高血压或者胎儿生长受限病史以及双胎妊娠。主要的观察指标是此次妊娠是否会出现妊娠期高血压疾病或者胎儿生长受限。将纳入的患者随机分为两组，583例在妊娠16～32周开始，每天口服50 mg阿司匹林直至分娩前，523例妊娠期不进行特殊治疗，结果显示两组之间妊娠期高血压疾病的发生风险没有显著差异（15.2%vs.19.3%）。这项发表于20世纪90年代的研究首次指出，对于子痫前期中风险人群，使用小剂量阿司匹林可能没有明显的获益，但是在研究中使用的阿司匹林剂量较低、开始治疗的时间较晚等，也可能是导致出现阴性结果的原因。在此项研究中，通过亚组分析，研究者首次提出了在妊娠20周之前开始小剂量阿司匹林治疗，其预防效果可能更为理想。同期发表的另一项研究，探讨了对健康初产妇使用小剂量阿司匹林预防子痫前期的效果。该研究在妊娠13～26周之间前瞻性纳入3135例正常妊娠的初产妇，1570例每天接受60 mg阿司匹林，1565例接受安慰剂治疗，发现小剂量阿司匹林组子痫前期的发生率更低（69/1485（4.6%）vs.94/1500（6.3%），RR 0.7，95%CI 0.6～1，P=0.05）；而两组之间妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、产后出血、新生儿出血性疾病的发生率没有显著差异。亚组分析显示，在收缩压120～134 mm Hg亚组中，小剂量阿司匹林获益最大（5.6%vs.11.9%，P=0.01）。该研究指出，健康初产妇不应作为妊娠期使用小剂量阿司匹林预防子痫前期的潜在人群。
在1994年公布的CLASP（collaborative low-dose aspirin study in pregnancy）研究中，于妊娠12～32周（62%在妊娠20周之前纳入）前瞻性纳入了9364例存在子痫前期高危因素的女性，研究组每天口服60 mg阿司匹林，发现阿司匹林可以使子痫前期的发生风险降低12%（6.7%vs.7.6%），但这一差异没有统计学意义；在20周之前开始治疗的人群，预防效果更好（子痫前期风险降低22%）。在此项研究中，研究者发现，预防性使用小剂量阿司匹林可以推迟早发型子痫前期的发病时间，并且对早发型子痫前期的高危人群的预防价值更大，因此推荐：不应该常规使用小剂量阿司匹林预防子痫前期，只建议对风险很高、可能发生早产的子痫前期孕产妇，在妊娠中期开始预防性使用小剂量阿司匹林。在此项研究的基础上，另一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究针对子痫前期的高危人群探讨了小剂量阿司匹林对子痫前期预防的有效性，共纳入2539例患者，包括471例孕前需要胰岛素治疗的糖尿病患者、774例慢性高血压患者、688例多胎妊娠患者以及606例存在子痫前期病史的患者。纳入孕周为13～26周。治疗组每天口服60 mg阿司匹林。整体来看，阿司匹林组子痫前期发生率为18%，对照组为20%。亚组分析中，各组子痫前期发生率分别如下：糖尿病组，18%vs.22%；慢性高血压组，26%vs.25%；多胎妊娠组，12%vs.16%；子痫前期病史组，17%vs.19%。各组之间孕产妇死亡、早产、小于胎龄儿发生率没有差异。在此研究中，作者提出小样本研究和大样本研究之间研究结果的差异问题，认为小样本研究存在发表偏倚（阳性结果更容易发表）。从大样本研究来看，小剂量阿司匹林只能降低约10%的子痫前期发生风险，这一差异或许有统计学意义，但是临床意义不大，因为每100例患者服用小剂量阿司匹林才能预防1例子痫前期。此外，通过上述研究我们可以看到，使用小剂量阿司匹林只能对存在早发型子痫前期高风险的人群起到推迟子痫前期发病时间的作用，但单纯通过基础疾病及不良妊娠的历史，很难准确界定这一高风险群体。
（二）小剂量阿司匹林预防子痫前期相关Meta分析
2007年，Askie等进行了一项关于抗血小板药物预防子痫前期的Meta分析，对24项单独使用阿司匹林预防子痫前期的RCT进行了总结，以探讨小剂量阿司匹林在降低子痫前期发生率中的作用，发现小剂量阿司匹林可以使子痫前期的发生率降低约10%（RR 0.9，95%CI 0.84～0.97）。此项Meta分析纳入的研究中，绝大部分研究使用的阿司匹林剂量小于100 mg，59%的研究开始使用阿司匹林的时间在20周之后。近年来的一系列Meta分析得出如下结论：①妊娠16周之前开始使用小剂量阿司匹林可更好地预防子痫前期。②小剂量阿司匹林预防子痫前期主要的作用在于降低重度以及早产子痫前期的发生率（RR 0.11，95%CI 0.04～0.33），对足月子痫前期没有明显的预防作用（RR 0.98，95%CI 0.42～2.33）。③在16周之前开始使用小剂量阿司匹林，其预防作用也存在剂量依赖性：大于100 mg/d预防效果更好。
（三）ASPRE（aspirin for evidence-based pre-eclampsia prevention）研究
在既往关于子痫前期高危人群选择、阿司匹林使用剂量及时间等数据积累的基础上，结合Meta分析相关结论，研究者设计了ASPRE研究，并于2017年发布了其研究结果。在此项前瞻性多中心随机双盲安慰剂对照研究中，使用整合数学模型（包括母体基础疾病、病史、生物物理标记（平均动脉压、子宫动脉血流）、生化指标（妊娠相关血浆蛋白A、PLGF））计算子痫前期的风险值，高于1/100者为高危人群，进而纳入研究。最终，来自全球13个中心的1776例患者被纳入研究。将研究对象随机分为阿司匹林组及安慰剂组，以确定妊娠11～13周孕妇服用低剂量阿司匹林是否降低子痫前期发生率和严重程度。研究组孕妇每天睡前接受150 mg阿司匹林，对照组使用安慰剂。结果发现，研究组早产子痫前期的发生率下降62%（1.6%vs.4.3%，OR=0.38，95%CI 0.20～0.74，P=0.004），但足月子痫前期的发生率无明显降低。对数据进行亚组分析发现，小剂量阿司匹林在慢性高血压合并妊娠的患者中，并未得到明显的获益。根据ASPRE的研究结果，为了避免1例子痫前期，需要38例高危孕产妇于妊娠期口服150 mg阿司匹林。