第三节 病理生理
胎盘相关胎儿生长受限主要是由于妊娠早期供应胎盘的子宫螺旋动脉重塑不足。由此产生的灌注不良导致胎盘组织内的细胞应激，导致选择性抑制蛋白质合成和细胞增殖。这些影响在更严重的情况下可加重梗死和纤维蛋白沉积。因此，母胎交换绒毛的体积和表面积减少。印迹和非印迹基因表达出现广泛的失调，影响胎盘运输、内分泌、代谢和免疫功能。继发改变包括胎盘干绒毛内胎儿动脉周围平滑肌细胞的去分化，与舒张末期脐动脉血流缺失或反向相关，并与出生体重减少相关。对于许多形态变化，主要是胎盘内血管病变，可以通过超声或磁共振成像扫描成像，跟踪其在体内的发展和进展。与单独生长受限患者相比，与生长受限相关的子痫前期患者的变化更为严重，表现为广泛的纤维蛋白沉积、显微镜下的绒毛发育缺陷、螺旋动脉粥样硬化和非传染性绒毛炎。较高水平的应激可能激活合胞滋养细胞内的促炎和凋亡通路，释放导致母体内皮细胞激活的因子。先天性脐带和胎盘形状异常是唯一与胎盘相关的条件，而不与子宫胎盘循环发育不良有关，它们对胎儿生长的影响有限。
正常妊娠中，大量的胎盘重塑发生在妊娠早期末或妊娠中期开始时，这与胎盘完全形成绒毛膜受血时母体动脉循环的开始有关。此时发生的事件可能会影响最终胎盘的大小，进而影响它的功能。这一概念得到了其他研究的支持，研究表明，不论是否伴有HDP，妊娠中期开始的FGR孕妇的胎盘血容量更少，子宫血流阻力更高。
为了更好地解释FGR的病理生理，我们首先需要了解正常胎盘在孕期的变化。
胎盘早期发育及胎盘重构：胎盘最初的发育发生在子宫内膜的浅层内，到妊娠第3周结束时，整个绒毛膜囊上已经形成了绒毛。在正常妊娠中，妊娠20周以前，为适应妊娠时子宫流量的增加，子宫血管的弓状和径向动脉在雌激素、孕激素、人绒毛膜促性腺激素和其他由胎盘分泌的激素和因子的共同作用下扩张。子宫胎盘血管系统的较远端部分在绒毛外滋养细胞的影响下进行额外的广泛重构。这种重构包括动脉壁平滑肌细胞和弹性蛋白的丢失，以及纤维蛋白样物质的替代，最终成为惰性松弛的导管，不能发生血管收缩。大约在妊娠10周后，母体流向绒毛间隙的动脉循环才完全建立起来，间质滋养细胞与母体免疫系统相互作用，特别是子宫自然杀伤细胞。重塑有两个主要的作用：第一，扩张动脉的管腔降低了母体流入胎盘绒毛间隙的速度和脉动；第二，平滑肌的丧失降低了自发血管收缩的风险。螺旋动脉的重塑会延续到妊娠中期，甚至更久。
螺旋动脉重塑不足：绒毛外滋养细胞浸润不足和母体螺旋动脉重塑与很多产科综合征的病理生理学相关，包括因胎盘灌注不良导致的胎儿生长受限。螺旋动脉重塑不足的可能原因有很多，而实际原因因病例而异。孕期前几周营养不良可能导致绒毛外滋养细胞数量减少。螺旋动脉重塑不足的后果是严重的。首先，它会对母体血液进入胎盘绒毛间隙的速度产生不利影响。数学模型表明，正常膨胀使速度降低了一个数量级，从2～3 m/s减少到大约10 cm/s，可以确保绒毛树的灌注均匀，并有足够的时间进行交换。病理性妊娠时，血液流入保持高速和脉动性，会对胎盘造成机械损伤。其次，交接处血管平滑肌的滞留很可能引起胎盘更大的间歇性灌注。对恒河猴进行的血管造影术研究表明，即使在正常妊娠期间，螺旋动脉的血液流动也是间歇性的，这种效应独立于子宫收缩，并认为是自发血管收缩的动脉参与所致。因此可以预料，该事件在未重建连接段的动脉中更常见，使胎盘暴露于复发的缺血-再灌注型损伤。最后，螺旋动脉重塑不足导致螺旋动脉发生急性动脉粥样硬化，泡沫细胞聚集，管腔狭窄。这些变化可见于连接段远端，可能是由缺血-再灌注损伤中经历的高剪切力引起的。母体可能有血脂异常。聚集的泡沫细胞的作用是严格限制血液流向胎盘。众多结局均可能导致严重的产科不良预后。
图10-1 在正常妊娠、子痫前期（PE）、子痫前期伴宫内发育迟缓（PE+IUGR）和流产中，氧化应激程度与胎盘发育的关系
在正常妊娠、晚发型子痫前期（PE）、早发型子痫前期和流产中，氧化应激程度与胎盘发育的关系如下。在正常妊娠中，母体循环在胎盘周围的入侵开始导致局部氧化应激，绒毛退化，绒毛膜形成。流产时，绒毛外滋养细胞（EVT）严重缺失，导致螺旋动脉不完全堵塞，血流开始紊乱，氧化应激过度。在子痫前期中，氧化应激程度介于正常妊娠和流产二者之间，氧化应激在与胎儿生长受限（FGR）相关的早发型综合征中更为严重。
另有研究认为HDP合并FGR可能受血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）、可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）等多种细胞因子影响，与胎盘功能不全有关。
（1）VEGF：在早期胎盘发育过程中，VEGF起着至关重要的作用，现有许多研究已经证明了这一点。含有VEGF-A165的腺病毒载体或预处理的亚型（VEGF-DDNDC），能增加正常孕妇和FGR患者的子宫血流量、促进胎儿生长；FGR患者血清中的CXC类趋化因子配体12（CXCL12）、CXC类趋化因子受体4（CXCR4）、VEGF及PLGF的水平均较健康对照组下降，表明CXCL12、CXCR4介导的信号通路联合VEGF、PLGF，在胎盘形成过程中起着重要作用。
（2）sFlt-1：作为一种抗血管生成因子，能下调PLGF水平和抑制PLGF活性，从而影响血管内皮细胞的增殖以及血管的新生。当胎盘缺氧时，合体滋养细胞会分泌sFlt-1，结合血液中已活化的VEGF和PLGF，阻止后两者与血管内皮细胞表面的受体结合，抑制血管生成。Jiang等将外源性sFlt-1注入孕鼠体内，通过电子显微镜观察到sFlt-1处理的妊娠小鼠胎盘滋养细胞线粒体肿胀，这提示sFlt-1在滋养细胞氧化应激中起作用——促进滋养层细胞凋亡。
（3）细胞因子与FGR发病的关系：妊娠早期的缺氧环境促使缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）产生，并参与滋养层细胞向血管管壁渗透的过程，使血管直径变大，血液供应量增多，渗透能力更大，进而涉及蜕膜组织和螺旋动脉，使新生血管量增多。张展等提出，HIF-1α对VEGF的表达呈现先促进、后抑制的双向调节，对sFlt-1的表达则呈现促进调节。这就陷入了一个恶性循环，即sFlt-1抑制胎盘血管生成，引起滋养细胞缺氧，缺氧又引起HIF-1α产生，导致sFlt-1进一步分泌，最终，孕妇体内sFlt-1的分泌量远多于VEGF的分泌量，胎盘血管形成障碍，高阻力、低灌注，使胎儿缺少生长发育必需的氧气及营养物质，FGR随之发生。
HDP和FGR的关联：现有研究已经基本证实HDP和FGR的发病存在关联，且与胎盘血管相关，但相关机制尚无定论。深部胎盘发育不良是子痫前期和FGR中首次被描述的，其特征是螺旋动脉段缺失或不完全重塑。Youssef等研究发现，在FGR合并子痫前期时，患者脐血脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）浓度最高，胎儿存在心功能障碍，但此时胎儿心脏形态计量学变化不明显，这提示胎盘功能不全在胎儿心脏重构中起着作用。Youssef等还发现，无论有无子痫前期，生长受限的胎儿心脏结构和功能都会发生改变，并首次进一步证明在没有FGR的情况下，子痫前期也有类似的变化。在双胎妊娠的情况下，HDP和FGR也有密切的关系，并且这种关联的大小与单胎中观察到的相似，但仅当使用基于双胎的出生体重参考值诊断FGR时才观察到这种关联。HDP和FGR还影响胎儿及母体今后的健康。有子痫前期病史的妇女在以后的生活中患冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）的风险将会增加，包括急性致命性心肌梗死，而没有急性冠状动脉综合征的进行性、预警性症状。Benschop等发现，妊娠中期PLGF浓度较低的孕妇主动脉根部直径、左心房直径（left atrial diameter，LAD）及左心室质量（left ventricular mass，LVM）更大，这些指标提示具有更高的心血管疾病风险。对HDP和FGR的发病机制的研究，尤其是关联性方面的研究，为寻找更好的治疗方式开拓了新思路。Robertson等使用子痫前期的小鼠模型进行实验，发现血流量的减少导致sFlt-1水平升高，继而导致母体高血压和蛋白尿，而使用小干扰RNA（siRNA）抑制胎盘sFlt-1的合成，以信使核糖核酸（mRNA）为目标进行降解，可能是一种有效的防止FGR的策略。有研究发现，重组VEGF121可以与高水平的sFlt-1结合，从而消除sFlt-1对血管内皮发育的有害影响，重塑血管，使其拥有更宽的直径和更薄的壁，这为预防HDP患者发生FGR提供了可能。
（虞金哲 任 为）