免疫平衡失调
流行病学调查显示，妊娠前有输血、流产均可降低子痫前期发生率；而初孕者、人工授精后妊娠及工具避孕后受孕者，子痫前期的发病率会增加。这些特点均说明了子痫前期的发生与免疫因素有关。免疫系统是一个由不同类型的细胞和它们的分泌产物组成的复杂网络，在这个网络中，免疫细胞及其分泌物相互作用、相互影响，共同维持着机体的稳定。
妊娠是一个复杂的生理过程，对于母体而言胎儿作为一种半同种异体抗原，整个妊娠过程的顺利完成需要母胎间的免疫耐受。成功的妊娠需在免疫激活和胚胎抗原耐受之间进行精细而高效的调节使之处于动态平衡。母胎间的免疫平衡失调则可能与妊娠合并症及并发症的发生发展有着密切关系。正常妊娠时，胎儿和母体各自具有独立的循环系统，胎盘介于两者之间，具有物质交换、防御、合成及免疫等功能。胎儿血和母体血不直接相通，之间隔有绒毛毛细血管壁、绒毛间质及绒毛滋养细胞层，构成母胎界面。对母体而言，胎儿是一种半同种异体抗原，它在正常妊娠期内不受排斥是因为胎盘的免疫屏障作用、胎膜细胞可抑制NK细胞对胎儿的损伤、母体内免疫抑制细胞及免疫抑制物的作用，其中以胎盘的免疫屏障作用最为重要。
妊娠时母胎界面局部存在复杂的免疫调控机制。一旦母胎界面的免疫调控平衡被破坏，则可能导致妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限等妊娠合并症、并发症的发生。免疫系统过度激活与免疫耐受不足也是导致妊娠期高血压疾病发生发展的重要原因之一。随着分子免疫学的发展，妊娠期高血压疾病免疫学病因受到了越来越多的关注。妊娠期高血压疾病的预测、预防、治疗与免疫学机制密切相关。现有证据显示，母胎界面处于主导地位的天然免疫系统在子痫前期发病中起重要作用，Toll样受体家族、蜕膜自然杀伤（d NK）细胞、巨噬细胞等的数量、表型和功能异常均可影响子宫螺旋动脉重塑，造成胎盘浅着床，从而导致妊娠期高血压疾病的发生。
单核巨噬细胞系统是先天免疫的一个重要单位，它的正常功能确保了正常的妊娠过程。子痫前期是一种重要的妊娠期疾病，其特征是母体内明显的炎症，影响单核巨噬细胞系统的工作。子痫前期炎症的影响表现为单核细胞计数及其亚群组成的变化，以及胎盘巨噬细胞计数及其极化的变化。单核细胞和巨噬细胞是参与子痫前期发病机制的重要的细胞类型。它们作为子痫前期预测因子的可能应用和（或）治疗药物前景广阔。
在母胎界面，Th1/Th2因子的免疫调节作用可能是作为半同种异体抗原的胎儿存活的重要机制之一。此外，人类白细胞抗原（HLA）与NK细胞抑制性受体结合，诱导免疫抑制反应，是母-胎界面免疫耐受的重要机制之一。因此，HLA的表达异常也可能与妊娠期高血压疾病的发生有关。补体作为免疫系统的重要组成部分，除可致组织、细胞本身的损伤外，还能激活巨噬细胞等释放一些生物活性物质，从而引发妊娠期高血压疾病的临床症状。
1.Th1/Th2失衡 辅助性T细胞（Th）在机体的特异性免疫和非特异性免疫中，或者细胞免疫和体液免疫中均有重要调节作用。在妊娠中Th1主要分泌IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等细胞因子，即为Th1型细胞因子，主要介导细胞免疫，激活单核巨噬细胞、自然杀伤细胞，参与炎症反应。Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等细胞因子，即为Th2型细胞因子，主要介导体液免疫。大量研究表明，Th1和Th2为一对互为抑制作用的重要调节因子，通过相互诱生、相互调控、受体表达以及生物学效应相互影响。它们之间的平衡决定着机体细胞免疫和体液免疫之间的平衡，一旦平衡被打破，将会导致疾病的发生。
现今普遍认为，正常妊娠时母体的免疫状态以细胞免疫缺陷、体液免疫优势为特点，Th1/Th2平衡偏向Th2参与的体液免疫，保护母体不受外来微生物侵犯、抑制功能胚胎移植出现的免疫排斥反应。而在子痫前期孕妇妊娠期间，Th1/Th2平衡向Th1发生偏移，Th1介导的细胞免疫反应增强，TNF-α等细胞因子释放增加，导致胎盘缺血缺氧、血管内皮细胞受损，从而导致妊娠期高血压疾病的发生。研究显示，妊娠期高血压疾病患者Th1型细胞因子浓度显著增高，而Th2型细胞因子浓度显著降低；子痫前期患者体内存在Th1/Th2平衡失调现象，提示当Th1型免疫反应占优势时，可能导致妊娠期高血压疾病的发生。
除Th1和Th2之外，CD4+辅助性T细胞的细胞亚群尚包括Th17和调节性T细胞（regulatory T cells，Treg），它们活化后可分泌多种细胞调节因子，导致各种免疫反应。Th17介导炎症反应和自身免疫性疾病，而Treg具有抗炎症反应和维持自身免疫耐受的功能。有研究发现，在正常妊娠状态下，Treg/Th17值明显升高，子痫前期患者Th17/Treg值升高。
2.自然杀伤细胞 自然杀伤细胞（natural-killer cell，NK cell）是机体重要的免疫细胞，是先天性免疫系统的重要组成部分，不仅在机体抗肿瘤、抗病毒感染方面发挥重要作用，而且在机体免疫调控中也起到重要作用。
NK细胞根据其表面白细胞分化群可分为不同的亚群；根据功能可以分为分泌型NK细胞（分泌各种细胞因子、血管生成因子等）和细胞毒性型NK细胞（具有细胞杀伤作用）；根据不同部位又可分为外周血NK细胞和子宫NK细胞。
在正常妊娠早期，子宫蜕膜NK细胞（decidual natural killer，d NK）是母胎界面的主要免疫细胞，在建立和维持正常妊娠中起着重要作用，数量占子宫蜕膜内淋巴细胞总数的70%左右。它在胚胎的分化、生长及滋养细胞侵袭子宫肌层以及母胎界面的免疫耐受过程中起到重要作用。d NK细胞的主要功能：调节绒毛外滋养细胞侵袭子宫肌层的程度。d NK细胞表面表达两种受体：杀伤细胞活化性受体（killer activating receptors，KAR）和杀伤性抑制性受体（killer inhibiting receptors，KIR）。它们与胚胎绒毛外滋养细胞表面表达的人类白细胞抗原相互作用，调节d NK细胞的功能，从而产生各种细胞因子，在胎盘形成中发挥重要作用；d NK细胞也分泌一系列血管生长因子，促进血管发生，在子宫螺旋动脉重塑过程中发挥作用。
有研究分析了HDP妇女d NK细胞的表型和功能，正常对照组，n=15（例）；HDP组，n=20（例）。首先从正常孕妇组织中提取单个核细胞，用流式细胞术（FCM）分离d NK细胞。d NK细胞（CD56（bright）CD16）的表型-CD3-vs.CD56（dim）CD16+CD3-）。结果显示正常对照组和HDP组d NK细胞表型均以CD56（bright）CD16为主，与佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯、离子霉素和莫能菌素共培养后，用流式细胞仪检测IFN-γ在d NK细胞中的表达水平，无显著统计学差异（P＞0.05）；HDP组d NK细胞中IFN-γ的表达水平低于正常妊娠组，差异有统计学意义（P＜0.05）。该研究结果表明，尽管HDP妇女的dNK细胞表型与正常孕妇相比没有差异，但其功能异常。细胞功能受损导致IFN-γ表达水平降低，这可能是HDP的发病机制之一。
另外，d NK细胞表面的受体与HLA-G结合后，可能刺激d NK细胞分泌各种细胞因子，从而促进滋养细胞侵袭、子宫螺旋动脉血管重塑等，而在HDP孕妇体内发现HLA-G表达是减少的。此外，在子痫前期患者血液中的NK细胞、中性粒细胞、IL-2、IL-6及肿瘤坏死因子-α等均参加疾病过程，它们可以直接作为细胞毒性因子或介导细胞毒性因子的产生而导致血管内皮损伤，并增加Th1的细胞免疫活动，打破Th1/Th2平衡。
子痫前期（PE）是一种涉及多个器官的全身性疾病；然而，确切的病因仍不清楚。据研究，子宫螺旋动脉重塑不良会触发子痫前期，从而导致胎盘植入失败并产生炎症因子。在子痫前期中，血流的减少导致胎儿接受的营养物质和氧气减少，并增加胎盘压力。蜕膜免疫细胞，尤其是子宫自然杀伤（u NK）细胞，参与胎盘形成过程。蜕膜NK（d NK）细胞在正常胎盘发育过程中通过分泌细胞因子和血管生成介质显著促进血管重塑。外周血和蜕膜中NK细胞的异常激活被认为是导致子痫前期的原因之一。母源性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）与滋养层细胞中HLA-C之间的相关性为子痫前期的遗传病因学提供了有力的证据。这两种基因系统的组合，加上母体内的KIR基因型和胎儿体内的HLA-C群，可能会准确地决定妊娠结局。KIR/HLA-C匹配不当的女性更容易患子痫前期。
3.人类白细胞抗原 人类白细胞抗原（major histocompatibility complex，HLA）又称为人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），是人类基因中最复杂和最具有多态性的基因。这些基因与机体的免疫应答反应、免疫调节和移植排斥反应相关。HLA根据其在染色体上的排列位置分为HLA-Ⅰ类抗原、HLA-Ⅱ类抗原、HLA-Ⅲ类抗原。HLA-Ⅰ类抗原包括经典的HLA-Ⅰ类抗原（包括HLA-A、HLA-B、HLA-C）和非经典的HLA-Ⅰ类抗原（HLA-E、HLA-G）。HLA-A、HLA-B、HLA-C分布于除红细胞外的所有有核细胞表面，主要作用是识别内源性抗原，在移植排斥反应中起重要作用。HLA-E在滋养层细胞表面高表达，与NK细胞的凝集素性抑制性受体CD94/NKG2相互作用，抑制NK细胞的活性；HLA-G主要表达于母胎界面的绒毛外滋养细胞层，可以与NK表面的KIR受体结合，发挥抑制活性作用。经典的HLA-Ⅱ类抗原分布于抗原提呈细胞和活化的T细胞表面，识别外源抗原，与辅助的CD4细胞结合，对Th细胞的识别起限制作用。
胎盘滋养细胞，不表达HLA-A抗原、HLA-B抗原、经典的HLA-Ⅱ类抗原，但表达非经典HLA-Ⅰ类抗原（HLA-E、HLA-G）和弱表达HLA-C抗原，从而保护母体免疫系统不会直接攻击滋养细胞。如果细胞表面不表达HLA，就会受到NK细胞的攻击。研究证实，合体滋养细胞表达的HLA-C抗原，与d NK细胞表面的杀伤性抑制性受体（KIR）结合，从而调控滋养细胞的侵袭、子宫螺旋动脉重塑以及胎盘的形成。HLA-G通过多种机制调节d NK细胞的活性，避免滋养细胞受到NK细胞的损害，从而维持正常妊娠。
为了完成妊娠，母体免疫细胞必须耐受胎儿同种异体抗原，并保持对全身和胎盘组织中的感染做出反应的能力。绒毛外滋养细胞（EVT）是胚胎外来源的最具侵袭性的细胞，可侵入子宫组织并表达母系和父系来源的多态性人类白细胞抗原-C（HLA-C）。因此，HLA-C是一种关键分子，可通过母体T细胞和NK细胞诱导异基因免疫反应，需要建立母体-胎儿免疫耐受。HLA-C也是EVT表达的唯一经典MHC分子，它能向母体记忆T细胞提供多种肽并建立保护性免疫。EVT对父系HLA-C表达为母系NK细胞和T细胞提供了靶点，而HLA-C表达水平可能会影响这种反应的形成。HLA-C的这种双重功能需要对其表达进行严格的转录调节，以平衡耐受诱导和免疫。
由于缺乏功能性实验模型，当前对人类胎盘的了解有限。Turco等描述了长期、遗传稳定的滋养层类器官培养的产生，这种培养可以分化为合胞滋养层和绒毛外滋养层类细胞培养。使用人类白细胞抗原（HLA）分型可以确认类器官来源于胎儿，并根据四种滋养层特异性标准验证其所属。培养物组织形成绒毛样结构，通过质谱分析检测到胎盘特异性肽和激素的分泌，包括人绒毛膜促性腺激素（hCG）、生长分化因子15（GDF15）和妊娠特异性糖蛋白（PSG）。该类器官也可分化为HLA-G+绒毛外滋养层细胞，侵入三维培养基中。甲基化分析表明，类器官与正常妊娠早期胎盘非常相似。该类器官模型将对研究人类胎盘发育以及研究滋养层与局部和系统的相互作用起到变革作用，也从另一方面显示出HLA的重要性。
4.补体系统与细胞凋亡 补体系统是机体针对致病性感染的一线防御，参与病原体的识别和防御，是免疫系统的重要组成部分。补体活化可能引起血管内皮损伤，从而导致疾病的发生。在正常妊娠孕妇体内也存在补体调节因子，从而发挥免疫调节作用。补体系统的失调被认为是疾病病理学的机制之一。补体具有促进炎症和促进巨噬细胞吞噬胎盘源性颗粒和凋亡细胞的能力。在子痫前期患者中，胎盘细胞损伤或补体系统失调可能导致凋亡细胞和胎盘源性颗粒清除不足。过度的胎盘损伤可能导致微粒（如胎盘小泡）滞留在肾小球和其他脆弱组织的毛细血管中。这种现象可能导致子痫前期典型症状：蛋白尿和新发高血压。据此，有研究提出补体系统可以作为复杂耐受和清除过程的调节器，这在健康妊娠中是至关重要的。
实际上，补体系统在妊娠中起双重作用，在胎盘水平发挥保护和破坏作用。母胎界面的补体激活参与了对感染因子的保护，并有助于清除凋亡和坏死细胞。局部合成的C1q有助于螺旋动脉的生理性血管重塑，其特征是平滑肌细胞丢失并转化为大的舒张血管。胚胎植入诱导的炎症过程引发的补体激活可损害滋养层细胞和其他蜕膜细胞，如果这些细胞不受细胞表面表达的补体调节因子CD55、CD46和CD59的保护，则可能导致妊娠并发症。然而，不受控制的补体激活会导致胎盘改变，导致不良妊娠结局。这可能发生在以针对β2糖蛋白1的补体固定抗体的胎盘定位为特征的病理条件下，如在抗磷脂综合征患者中，或在胎盘中沉积的循环免疫复合物中（如在系统性红斑狼疮患者中）。补体分析可作为诊断和预后工具以评估患这些疾病的孕妇体内补体参与的相关性，对于此已有相互矛盾的结果报道。
（罗 艳 管 平）