全身炎症反应
炎症是指具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的以防御为主的疾病病理过程。炎症因子是一组具有广泛生物活性的小分子多肽，其由炎性细胞合成和分泌。它们参与细胞的生长、分化、修复、炎症和免疫调节。炎症因子可以分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。在妊娠过程中，孕妇体内的胎盘绒毛滋养细胞可产生促炎性细胞因子，从而产生炎症，是机体的生理性应激机制，并不引起机体的损伤，它存在于妊娠的全过程，对正常妊娠的建立和维持均是有利的，被认为是一种受控制的炎症反应，不会导致孕妇出现异常症状。在子痫前期孕妇中发现，不管是在母胎界面还是血清中其炎症因子都比正常孕妇高。而且，在子痫前期中，各种生理反应机制失调，炎症过度激活，从而出现全身性的过度炎症反应，最终引起一系列的相关的临床症状。
在妊娠状态时，母体循环中的白细胞本身处于激活状态，而在子痫前期孕妇体内白细胞会进一步激活。胎盘分泌的脂质激活间隙中的各类白细胞，而这些被激活的白细胞进入母体全身循环，触发与子痫前期相关的血管内皮功能障碍。
研究显示，与正常孕妇相比，子痫前期孕妇的血清以及胎盘中炎症因子水平显著增高，说明子痫前期与炎症过度激活刺激相关。与妊娠期高血压疾病相关的炎症因子有C-反应蛋白、白细胞介素、TNF-α、核转录因子-B、人软骨糖蛋白39。
1.C-反应蛋白 C-反应蛋白（c-reactive protein，CRP）由Tiller和Francis于1930年首先发现，它最早在被感染肺炎双球菌患者的血清中发现。CRP是由5个相同的非共价键结合的分子质量为23 k Da为原聚体对称地围绕而成的一个中心体，主要在肝脏合成。炎症或急性组织损伤后6～8 h血清中CRP水平迅速上升，48 h可达峰值，峰值为正常值的100～1000倍，待炎症得到控制后的7天内可降至正常。CRP的出现及消失均早于血沉的变化，因此有很好的预测价值，且CRP的含量与病变炎症程度呈正相关。
血清CRP是先天免疫的一个组成成分，当机体处于急性炎症反应时，巨噬细胞、淋巴细胞产生和分泌一些细胞因子作用于肝细胞，使其分泌CRP。目前CRP已经被认为是急性炎症反应灵敏度极高的一个指标，此外，CRP具有调节炎症发展过程和防御感染性疾病的作用。正常孕妇的炎症因子表达水平比未孕妇女高，这些炎症因子的正常表达有利于胎盘血管的发育。大量研究表明，与正常孕妇相比，妊娠期高血压疾病孕妇体内CRP水平显著增高，子痫前期孕妇相比妊娠期高血压孕妇体内CRP水平明显升高，且CRP水平随着孕妇疾病严重程度加重而上升。C-反应蛋白引起妊娠期高血压疾病可能的机制：①血清中高水平CRP可引起血管内皮细胞增生、迁移，增加了血管阻力，降低血管弹性，从而引起了血压升高；②高水平CRP直接参与全身和局部炎症反应，从而损伤血管内皮细胞，干扰前列腺素平衡，血管舒张因子分泌减少，血管收缩因子分泌增加，从而导致血压升高等等。
2.白细胞介素（interleukin，IL） 白细胞介素是一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子。它由多种细胞产生并作用于多种细胞。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化，增殖与分化，炎症反应中均起重要作用。白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，目前发现了超过35种白细胞介素，其功能复杂，重叠成网。有研究报道，IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12等与子痫前期密切相关。IL-1在诱导幼稚T细胞分化为Th1、Th2、Th17时能促进细胞增殖。多种研究证实，IL-1在胎盘功能障碍和子痫前期的发病机制中起重要作用，与正常妊娠相比，IL-1β在子痫前期孕妇胎盘组织中表达增加。IL-2是由CD4+T细胞分泌产生的，它有助于CD8+T细胞和NK细胞的活化，并促进T细胞分化为Th1和Th2，有报道称，在子痫前期孕妇胎盘中，蜕膜细胞中IL-2表达增加。也有研究显示，炎症的消退在整个妊娠期起着重要作用，主要由产生IL-4和IL-10的免疫细胞介导，二者在免疫调节中起着关键作用，和妊娠成功与否、流产、PTB、FGR（胎儿生长受限）和妊娠期高血压疾病密切相关。在一项针对血清TNF-α、IL-6水平与妊娠高血压综合征（简称妊高征）潜在相关性的研究中，研究者测量了患有妊高征的孕妇和正常孕妇的血清TNF-α和IL-6水平。结果发现，与正常孕妇相比，妊高征孕妇的血清TNF-α和IL-6水平显著升高。TNF-α和IL-6水平升高与病理并发症有关。此外，在缺氧诱导的妊高征小鼠模型中，与对照组相比，妊高征组动物的TNF-α和IL-6水平更高，血清TNF-α和IL-6水平与右心室收缩压呈正相关。与对照组相比，用remodulin治疗的PIH小鼠的TNF-α和IL-6水平降低。因此，研究结果表明，血清TNF-α和IL-6水平升高与妊高征相关，TNF-α和IL-6可能是妊高征预后的潜在预测因子。
3.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，是重要的炎症因子，参与某些自身免疫疾病的病理损伤。TNF主要分为TNF-α和TNF-β。
子痫前期是一种妊娠相关疾病，其特征是高血压、血管功能障碍和循环炎症因子（包括细胞因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））增加。研究表明，胎盘缺血与循环TNF-α增加、压力诱导的脑血管张力减弱、脑血管中β-上皮钠通道（βENaC）蛋白抑制有关。除了在上皮钠离子和水转运中的作用外，βENaC是压力诱导（又名“肌源性”）收缩传导中的一个重要信号元件，这是血流自动调节的关键机制。虽然细胞因子抑制上皮组织中某些ENaC蛋白的表达，但与胎盘缺血相关的循环TNF-α增加是否介导脑血管βENaC的表达和脑血流调节受损尚不清楚。一项动物研究验证了正常妊娠大鼠血浆TNF-α水平升高降低脑血管βENaC表达并损害脑血流（CBF）调节的假设。体内输注TNF-α（200 ng/d，5天）可抑制妊娠大鼠脑血管βENaC的表达，并损害CBF的调节。为了确定TNF-α的直接作用和介导血管平滑肌细胞βENaC减少的潜在途径，研究者将培养的血管平滑肌细胞（A10细胞系）暴露于TNF-α（1～100 ng/m L）中16～24 h。TNF-α以浓度依赖性方式将βENaC蛋白表达从0.1 ng/m L降低至100 ng/m L，而不影响细胞死亡。为了评估典型MAPK信号在该反应中的作用，在TNF-α的存在下用p38 MAPK或c-Jun激酶（JNK）抑制剂处理血管平滑肌细胞。研究者发现p38 MAPK和JNK均能阻止TNF-α介导的βENaC蛋白抑制。这些数据证明，与循环TNF-α水平增加相关的疾病可能导致脑血管调节受损，可能是由于βENaC介导的血管功能降低。该研究确定TNF-α可能是胎盘源性细胞因子，可能参与子痫前期患者脑血管健康的损害。结果发现妊娠期间输注TNF-α会损害高动脉压大鼠的脑血流控制。而且在妊娠大鼠脑血管β-上皮钠通道（βENaC）蛋白中，一种参与机械传导的MAPK信号水平因TNF-α而降低，表明血流受损与这种肌源性因子之间的潜在联系。上述结果证实了TNF-α对妊娠期脑血管功能的负面影响，并为进一步研究细胞因子在妊娠期血管功能中的作用提供了依据。
（关雨婷 杨 林）