第三节 肝 脏
肝脏是人体重要的器官之一，具有合成、代谢、分泌、生物转化及免疫等多种重要的功能，3%～5%的孕妇在妊娠期出现肝功能实验室检查指标异常。在正常妊娠期间，人体内发生许多生理性变化，孕妇在妊娠过程中可出现肝掌、蜘蛛痣等，这是因为妊娠状态下流向肝脏的血流是恒定的，由于子宫扩张，血液向上进入胸腔的阻力增大。部分反映肝脏功能的指标在妊娠期间虽发生变化，但并无相应的临床表现，如：碱性磷酸酶（ALP）在妊娠第三个月增加，血清胆固醇和甘油三酯浓度在妊娠第四个月开始上升，足月时达到峰值。血清白蛋白（ALB）由于血浆容量的增加而稀释（浓度下降），与之相反的是，碱性磷酸酶随着孕周增加而增加。转氨酶浓度（ALT、AST）在妊娠期间基本保持正常。
白蛋白是人体血清中主要的蛋白质成分，反映人体的营养状况，维持血液的胶体渗透压，保证体内物质代谢的正常转运等。人体内的白蛋白分布于血液、组织液和各个器官组织中，主要由肝细胞合成。大部分的孕妇在妊娠晚期可能会出现不同程度的低蛋白血症，主要原因是妊娠期高血压疾病孕妇全身小动脉痉挛，导致血管壁紧张性增加，血管内压力增大，血管壁内皮细胞受损，从而导致血管通透性增强，致大量蛋白质及液体漏到组织间隙而致血浆蛋白浓度降低。而肾血管痉挛导致肾血流量减少，肾小球基层膜受损、通透性增高，大量蛋白质漏出致严重的蛋白尿，血浆蛋白浓度降低；肝血管痉挛导致肝细胞缺血、缺氧，使蛋白质合成减少；妊娠期蛋白质需求增加，营养相对缺乏，血浆总量增加，呈稀释性低蛋白血症。在子痫前期孕妇中，低蛋白血症导致血浆胶体渗透压降低，细胞内外滤过压不平衡，细胞内液移至细胞间隙，严重者出现全身明显水肿，腹膜浆膜腔积液。因此，在子痫前期孕妇中检测到低蛋白血症提示疾病进入相对严重的阶段。
胆红素主要是各种来源的血红素经过一系列酶的作用产生的，主要在肠道中转化，经肠肝循环，一部分的胆红素回到血液中。肝脏对胆红素的代谢具有重要的意义，胆红素为脂溶性有毒物质，胆红素的代谢出现紊乱时，会引起血中胆红素浓度增高而出现高胆红素血症，表现为黄疸、瘙痒等症状。妊娠期胆红素代谢障碍同样表现为黄疸。在美国，妊娠期黄疸最常见的原因曾经是急性病毒性肝炎，美国一项纳入80857例孕妇的研究中，有397例（0.5%）妊娠合并高胆红素血症。最常见的病因是胆结石（
×100%≈25%），其次是子痫前期/子痫/HELLP（
×100%≈24%）和妊娠期肝内胆汁淤积症（
×100%≈13%），后两者在妊娠期高胆红素血症的妇女中更常见，但没有产妇死亡。该研究显示，急性病毒性肝炎不再是美国孕妇黄疸的常见原因，胆结石和子痫前期相关疾病是导致孕妇黄疸的常见原因。妊娠期引起母体胆红素升高的疾病与胎儿风险增加有关。
肝脏是机体内含酶最丰富的器官，通过各种酶的作用来发挥其作用。在病理情况下，肝内酶含量可发生变化，血液中某些酶活性也发生变化，可通过测定血清中酶活性来判断相关肝功能变化。ALT（丙氨酸氨基转移酶）、AST（天门冬氨酸氨基转移酶）均为非特异性细胞内功能酶，是临床常用且较为敏感的肝功能指标。血液中ALT和AST主要存在于肝细胞质内，ALT主要存在于非线粒体中，而大多数AST存在于线粒体中。正常时含量较低，但当肝细胞受损时，肝细胞膜通透性增强，胞质内的ALT、AST的活性增加。
韩国一项纳入了192571名初产孕妇的研究发现，3973名（2.1%）妇女出现子痫前期。妊娠前肝酶水平异常的妇女子痫前期的发生率高于妊娠前肝酶水平正常的妇女，在多变量分析中，校正年龄、高血压家族史、乙型肝炎病毒携带者状况、吸烟、饮酒状况后，孕前丙氨酸转氨酶水平异常的妇女患子痫前期的风险比孕前丙氨酸转氨酶水平正常的妇女高1.21倍，孕前γ-谷氨酰转移酶和天冬氨酸转氨酶水平与子痫前期的发病风险无关，需要进一步评估妊娠前早期肝功能干预是否可以降低子痫前期的风险。
碱性磷酸酶（ALP）主要分布于肝脏、骨骼、肾、小肠及胎盘中。血清中ALP以游离的形式存在，血清中大部分ALP来源于肝脏和骨骼，因此常作为肝脏疾病的监测指标。妊娠期间因胎盘ALP释放入血，导致ALP随着妊娠周数增加而升高，但血清中ALP主要在肝脏合成，来自肝内胆管，当肝内外胆管阻塞时，ALP水平明显增高。一项对南印度人群中患有高血压的孕妇进行的病例对照研究显示，妊娠期高血压孕妇血清总ALP、PLAP及PLAP/ALP值均显著高于对照组（P＜0.05）。ALP、PLAP和DBP之间存在显著相关性。对ALP（169.5）、PLAP（69）和PLAP/ALP（0.4）值的ROC分析显示了用于诊断妊娠期高血压的最佳值。该研究发现血清热稳定性ALP同工酶和PLAP/ALP值可作为HDP诊断的辅助指标（应与其他相关且经济可行的生化检测相结合）。一项Meta分析评估了极端升高的ALP水平（高于1000 U/L）与不良围产结局之间的关系，其中，ALP水平中值为1880 U/L（范围为1052～4488 U/L）。评估的原因主要是非特异性症状（瘙痒、头痛、腹痛）或常规产科评估。在83%的病例中，ALP水平升高源于胎盘；其余为骨性起源。分娩时的中位胎龄为38周（范围为35～41周），4名妇女（19%）早产。6名患者（29%）患有妊娠期糖尿病，6名患者（29%）患有高血压疾病。研究者随后对8例孕妇的胎盘进行了组织病理学研究，其中，3例正常，5例具有不同的非特异性病理学表现。该研究报告了迄今为止妊娠期ALP水平极度升高的最大病例系列，且数据表明ALP与不良围产结局相关。
除上述指标外，妊娠期高血压疾病患者凝血功能障碍发生率同样增高，原因在于肝血管痉挛收缩可引起肝血流灌注不足，导致肝细胞缺血、缺氧，水肿，肝细胞内线粒体膜通透性升高，细胞内酶释放增加，从而导致血浆中各种转氨酶水平升高和ALP水平升高。肝细胞轻中度受损时，ALT漏出远远多于AST的漏出，但当肝细胞严重受损时，线粒体膜也受损，导致线粒体内AST大量释放，血中AST水平增高，因此，血清中AST增高提示肝细胞受损严重。严重的肝血管收缩可导致微血管性溶血，血小板活化及聚集，因此，血小板减少、溶血是病情加重的标志。
血管内皮损伤可引起血小板和纤维蛋白在血窦内沉积，导致肝坏死或出血。病情严重时，肝内小动脉痉挛后随之扩张，松弛血管内突然充血，使静脉窦内压力骤然升高，门静脉周围可能发生局限性出血，肾脏肝被膜下血肿形成，自发性肝脏破裂等，危及母儿生命。而肝脏是大部分凝血因子合成场所，肝功能受损可直接导致凝血与纤溶平衡失调；加上肝脏对有害免疫复合物的清除能力下降，这些因素反过来再进一步导致母体血压升高、小血管痉挛，加重内皮细胞和肝功能受损，如此形成恶性循环。
HELLP综合征是子痫前期严重的并发症，常危及母儿生命。目前其发病机制不清，病理改变与子痫前期大致相同，其病理生理改变是血管内皮损伤、血管痉挛和血小板激活。孕妇全身小动脉痉挛、血管内皮损伤，引起血小板激活、聚集，从而导致血小板消耗、减少；此外，血小板激活后使血栓素A2、内皮素等一些血管收缩因子释放，肝窦内纤维素沉积导致肝脏细胞受累从而使细胞内酶释放，导致母体血清中肝酶水平升高。血管的痉挛使血管狭窄和纤维蛋白的沉积，导致红细胞通过血管时发生变形、裂解和破坏，从而发生溶血。
（余秀娟 管 平）