（一）概述
1.病因及发病机制
（1）危险因素：紫外线照射是主要的环境危险因素。宿主方面的危险因素包括黑素细胞痣或发育不良性痣、黑素瘤病史、黑素瘤家族史，以及表型特征，如浅色的头发、眼睛、肤色和雀斑。小部分黑素瘤病例由基因突变导致。
（2）黑素瘤的发生：紫外线（UVA）通过两种不同的机制诱导黑素细胞的恶性转化。原癌基因和抑癌基因（TP53、NF1、PTEN等）的突变可使正常黑素细胞直接转化为肿瘤细胞。BRAF基因突变是良性痣形成的典型特征，BRAF基因在80％的良性痣患者中发生了突变。免疫监视作用可使良性痣长期处于惰性，进一步发展为中间病变、原位癌、浸润癌和肿瘤转移需要更多突变。最常见的体细胞突变涉及调控细胞基本生命活动的基因，如增殖（BRAF、NRAS和NF1）、生长和代谢（PTEN和KIT）、抗凋亡（TP53）、细胞周期调控（CDKN2A）和复制周期（TERT）。这些基因突变导致黑素瘤中细胞信号通路的异常激活，以MAPK通路和PI3K-AKT通路为主。
（3）肿瘤微环境改变：黑素瘤的扩散是基因突变和肿瘤微环境改变共同导致的结果。肿瘤微环境中，基质金属蛋白酶（MMPs）的过度表达发挥了关键作用，MMPs可诱导细胞外基质降解，有利于肿瘤细胞的浸润和血流扩散。
（4）黑素瘤细胞的免疫逃逸：黑素瘤细胞还可以逃避机体免疫系统的监控。当T细胞识别肿瘤抗原时，释放的干扰素可触发JAK-STAT通路介导的PD-1配体（PD-LI和PD-L2）在黑素瘤细胞表面的表达。PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，抑制了T细胞活性和抗肿瘤免疫反应。其他免疫抑制机制还包括肿瘤相关抗原和Ⅰ类主要组织相容性复合物表达的下调，以及TGF-p等抑制因子的表达。
2.临床表现、分型与分期
（1）临床表现、分型：典型的特征是病灶不对称、边缘不规则、颜色不均匀、直径在5 mm以上等。
①浅表扩散型黑素瘤（57.4％）：好发于男性背部和女性腿部。起初为局限于表皮的斑块，呈放射状，生长缓慢，后发展为丘疹或结节，垂直生长迅速。皮肤镜下可见增粗的网状结构，多发的棕色小点，色调多变不一，可出现色素脱失。组织学上以异型黑素细胞在表皮内Paget样播散为特点（图2-10）。
图2-10 黑素瘤临床照片
（a）浅表扩散型黑素瘤：发生于发育不良痣；（b）原位黑素瘤
Figure 2-10 Clinical images of melanoma
（a）Superficial spreading melanoma：arising within a dysplastic nevus；（b）Melanoma in situ
②结节性黑素瘤（21.4％）：常见于躯干、头颈，男性多于女性。起初为蓝黑色或粉红色结节，可有溃疡或出血，缺乏放射性水平生长而一直处于快速的侵袭性垂直生长状态。皮肤镜下可见不同颜色小球状结构、白色条纹、不规则血管。组织学特征是巢状异型黑素细胞增生。
③恶性雀斑样黑素瘤（8.8％）：好发于鼻、脸颊或任何晒伤的皮肤。表现为颜色不均匀棕黑色斑点，边界不规则。皮肤镜下可见毛囊开口处色素沉着。组织学特征是真表皮交界处非典型性黑素细胞雀斑样增生和日光性弹性组织变性。
④肢端雀斑样黑素瘤（4％）：好发于足底和手掌。早期表现为不规则、边界不清的斑块损害，后侵袭性生长为结节。皮肤镜下可见不规则、灰褐色多边形及多个色素减退区。甲下黑素瘤可表现为甲床出现纵行色素带或黑色条纹以及Hutchinson现象，即甲皱襞和周围皮肤色素沉着。组织学上以基底层异型性黑素细胞雀斑样或团巢状增生为特点。
（2）TNM分期：2017年AJCC第8版黑素瘤分期见表2-1。
表2-1 黑素瘤TNM分期
续表
（3）临床分期和病理分期：见表2-2。
表2-2 黑素瘤临床分期和病理分期
续表
3.诊断及鉴别
（1）临床和皮肤镜诊断：大多数黑素瘤根据其显著的色素沉着和形态学特征，有经验的医生视诊即可发现和诊断。黑素瘤高风险人群应定期进行筛查。需要筛查或监测的高危因素包括黑素细胞痣、发育不良性痣以及黑素瘤的病史和家族史。黑素瘤的筛查包括借助皮肤镜或其他成像技术进行全身皮肤检查。
根据ABCD法则视诊：A病灶不对称（asymmetry），B边缘不规则（irregular borders），C颜色不均匀（inhomogeneous colour），D直径≥5 mm，可早期诊断可疑黑素瘤。
皮肤镜是诊断色素瘤及非色素瘤，以及发现黑素瘤的重要工具。黑素瘤的特异性诊断标准包括不典型色素网、不规则的点/球、不规则的条纹、蓝白结构、退行性改变、不规则血管、斑点、白色条纹、菱形结构等。
黑素瘤的鉴别诊断包括其他黑素细胞色素性皮损（先天性、非典型、常见的黑素细胞痣和日光性雀斑样痣）、非黑素细胞色素性皮损（脂溢性角化病、血管瘤、皮肤纤维瘤和色素性基底细胞癌）和其他非色素性肿瘤（血管瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌）。
（2）组织病理学诊断：可获得临床和病理分期、肿瘤厚度、有无溃疡、分裂活性、卫星灶、切缘情况、有无血管或神经累及等。
（3）免疫组化检测：常用的黑素细胞特征性标志物包括S100、SOX10、MART1/Melan-A、HMB45、酪氨酸酶、MITF和Ki67等。同时选用其中2个或多个标志物用于免疫组化可提高检测黑素细胞的灵敏度。黑素细胞分化程度的指标包括S100、MART1/Melan-A、HMB45、酪氨酸酶、MITF和SOX10。S100蛋白灵敏度很高，是黑素瘤的过筛指标，但其特异性较差。MART1/Melan-A、HMB45和酪氨酸酶的特异性较高。MITF和SOX10可用于鉴别日光性角化病和原位黑素瘤。黑素瘤的预后指标包括Ki67和磷酸化组蛋白H3。在黑素瘤中，Ki67增殖指数为5％～50％，病灶中可见有丝分裂象大量分布。
（4）分子诊断：分子诊断的靶点主要是BRAF V600突变，来指导BARF抑制剂和MEK抑制剂的临床治疗。在部分病例中，分子诊断的靶点还有NRAS突变、NF1突变和CKIT突变。用于黑素瘤诊断的细胞学和分子方法包括比较基因组杂交（CGH）、荧光原位杂交（FISH）、质谱成像（IMS）、qRT-PCR、多重连接探针扩增（MLPA）。
（5）影像学诊断：区域淋巴结超声和CT、MRI可用于判断是否有肿瘤转移。
（6）其他成像技术：其他成像技术可用于帮助医生鉴别黑素瘤及其前体与良性病变，包括体内反射式共聚焦显微镜、计算机辅助多光谱数字分析、电阻抗图谱（EIS）、光声成像（PAI）、光学相干断层扫描等。