微针发展历程简介

微针（MNs）是一种新兴的微创透皮给药技术，可分为固体微针、中空微针、涂层微针、可溶性微针、溶胀微针（又称水凝胶微针或相转化微针）等多种类型（图8-2）。微针可通过在皮肤上形成微米级的孔洞，将药物导入，从而提高药物的透皮效率。1998年，美国佐治亚理工学院Prausnitz博士的研究团队利用反应离子刻蚀技术制造出以硅为基质材料的长约150μm，尖端曲率半径小于1 μm的固体微针阵列，并首次进行了皮肤渗透试验。研究结果表明，应用此种微针后可以使钙黄绿素（模型药物）的经皮药物渗透率提高1000倍。此后，固体微针发展迅猛，出现了以二氧化硅、玻璃、镍、钛等为基质材料的多种微针，尤其在美容领域，已形成多款商品化产品。固体滚轮微针作为光动力治疗中光敏剂的促渗手段已被写入美国皮肤外科学会2016版光动力指南中。然而，固体微针依赖“扎针-涂药”两步给药法，操作烦琐且剂量难以把控，针体反复使用有产生感染的风险。因此，后续在固体微针基础上发展出了涂层微针与中空微针等。涂层微针将药物涂抹在固体微针表层，扎入皮肤后药物可溶解扩散，从而实现一步给药并能显著提高药物的利用效率。2002年，获得美国FDA批准的Macroflux（Zosano Pharm公司生产）是最早获批的微针器械，也是涂层微针的典型代表。然而，涂层微针也存在诸如载药量小等问题。中空微针是微米级别的矩阵注射器，典型代表为2009年获美国FDA批准的Micronjet（NanoPass Technologies）。以上三种类型的微针大多基于金属、陶瓷、玻璃和硅等材质，生物相容性较差、遗留尖锐针头且需专业技术人员操作。近年来，基于生物医用高分子的可溶性微针和溶胀微针的问世克服了这些缺陷。可溶性微针在扎入皮肤后即可溶解，能在实现一步给药的同时，拥有相对较高的载药量和极佳的组织相容性，且经济有效，可自行使用且不遗留尖锐针头。溶胀微针在与皮肤中的组织液接触后发生溶胀而非溶解，从而释放药物。药物释放后可将微针拔出，从而避免聚合物沉积于皮层。由于溶胀微针吸收组织液，故也可用于皮肤组织液的提取。

图8-2　不同类型微针透皮给药示意图
Figure 8-2　Schematic illustration of transdermal administration of different types of microneedles

聚合物微针的制备方法包括微成型（MM）、热压印（HE）、滴气吹塑（DAB）、电绘图（ED）、注射成型（IM）、激光微加工（LMM）、拉制光刻（DL）、光刻（PL）、包模造模法（IM）、连续液态界面制造成型（CLIP）、浸渍法、溶剂铸造、X射线法和3D打印等。应根据微针的类型、基质材料和药物性质选择恰当的制备方法。例如，溶胀微针的制备过程常需高温或紫外线处理，故应当考虑合成过程对药物的潜在影响。(https://www.daowen.com)

因为生物医用高分子在固体微针和中空微针中仅有少量应用，且其优势相对其他材料不明显，所以本节主要集中讨论生物医用高分子作为涂层微针、可溶性微针和溶胀微针的基质在皮肤疾病中的应用。