（二）交联沉淀法

交联沉淀法是指在溶液中对高分子进行交联，从而制备纳米凝胶的方法，主要针对多官能团高分子，如多糖类、聚氨基酸类等。其中，通过该方法制备壳聚糖纳米药物载体的研究较多。根据交联的机理不同，交联沉淀法可细分为物理交联法和化学交联法。

图6-3　自组织纳米沉淀法制备高分子纳米药物载体的示意图
Figure 6-3　Scheme of self-organizing nano-precipitation method for the preparation of polymer nano-drug carriers

离子交联法是一种较常用的物理交联法，当壳聚糖溶解在酸性溶液中时，其氨基（—NH2）被质子化形成带正电荷的阳离子（—NH3+）。此时，加入带负电荷的阴离子交联剂即可通过静电作用使壳聚糖分子交联并聚集形成纳米凝胶。常用的阴离子交联剂有三聚磷酸钠、偏磷酸钠、十二烷基硫酸钠。其中，三聚磷酸钠因具有交联速度快、反应条件温和、所得纳米凝胶大小均匀、表面电荷可调控、安全无毒性等特点而被广泛应用。(https://www.daowen.com)

化学交联法（如共价交联法）是较早用于制备壳聚糖纳米凝胶的方法之一，其原理是利用壳聚糖上的羟基、氨基等官能团以共价键的形式与交联剂结合，进而聚集形成纳米凝胶。Sadighian等以戊二醛为交联剂，制备了具有pH响应性的磁性壳聚糖纳米凝胶，同时探讨了物理和化学两种交联方式对磁性壳聚糖纳米凝胶用作阿霉素靶向药物载体时性能的影响。此外，化学交联的纳米粒子稳定性好、控释性强，但残留的交联剂毒副作用较大，后处理工作量大。